这是方泰达《新冠周报》陪伴大家的第35周。
在过去的三年中，新冠病毒如海啸般一轮又一轮席卷全球，我们看到各国研究者日以继夜努力攻克百年一遇的瘟疫，我们也见证了全球制药行业为抗击疫情做出的巨大努力及取得的傲人成就。
2021-2022年，中国掀起新冠药物研发热潮，由于信息更新速度快，且散落于各个公号、网站及文献，为了给制药行业的伙伴们提供一站式新冠资讯，我们开设了《新冠周报》专栏，“一周一次，一网打尽”，提供最新流行病学信息、疾病及药物研发进展、市场及商业趋势，以期为抗击新冠尽绵薄之力。
如今，随着新冠毒株的变化、疫苗及口服药物的普及，全球疫情逐步缓解，各国管控措施降级，新冠病毒在多国已被作为季节性传染病进行管理，研究热度下降，药物研发重点转向重症防控及后遗症/长期症状管理。
为了顺应该趋势，2023年《新冠周报》专栏不再更新，我们将不定期在《新冠后时代》专栏中为大家介绍新冠药物研发及治疗进展。
让我们继续努力，共同面对未来不确定的世界。
治疗进展
上市后药物：
默沙东的抗病毒药物不能降低接种疫苗新冠患者的住院/死亡
2022年12月22日，Lancet发表了一项来自牛津大学的大型关键研究，报道了美国Merck（默沙东）开发的新冠抗病毒药物Molnupiravir在当前环境下的有效性研究。研究发现，Molnupiravir不能降低接种疫苗后的COVID-19患者的住院和死亡。这项最新的大型研究入组了26,411名英国COVID-19患者，平均57岁，99%接种过疫苗。研究患者主要在2021年12月8日至2022年4月27日入组，为Omicron感染者。12,529人接受了Molnupiravir+标准治疗；12,525人接受了标准治疗。研究结果显示，Molnupiravir+标准治疗组有105人住院或死亡，标准治疗组98人住院或死亡，两组无差异（OR=1.06）。两组不良事件相当。2021年10月1日，美国Merck（默沙东）宣布其口服抗病毒药Molnupiravir对于治疗COVID-19安全有效。在入组29天的观察期内，服用Molnupiravir的患者中7.3%住院或死亡；安慰剂组则为14.1%；由此，Molnupiravir将病重/病死率降低了50%，p=0.0012。在29天的观察期内，共有8名受试者死亡，均在安慰剂组。（Hanson临床科研）
罗氏「托珠单抗」新冠适应症获 FDA 批准
12月22日，罗氏发布公告称其在研托珠单抗（Actemra）静脉注射已获 FDA 批准用于治疗住院的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）成年患者，这些患者正在接受全身性皮质类固醇并需要补充氧气、无创或有创机械通气或体外膜肺氧合（ECMO）。据新闻稿显示，托珠单抗是首个获得FDA批准的治疗COVID-19的单克隆抗体，建议用作单次60分钟静脉输注。此前，托珠单抗于2021年6月被 FDA 授予紧急使用授权（EUA），用于感染COVID-19住院成人和儿童（2岁以上）患者。托珠单抗用于治疗2岁至18岁以下的住院患者未获FDA批准，但该年龄组的EUA目前仍然有效。罗氏致力于两大核心业务——药品和诊断，提供从早期发现、预防、诊断到治疗的创新产品与服务。罗氏是体外诊断领域、抗肿瘤药品和移植药品的全球领先者；是病毒学领域以及其他关键疾病领域如自身免疫性疾病、炎症、代谢和中枢神经系统疾病的市场领导者。（Insight数据库）
2/3期药物：
艾博生物新冠奥株BA.4/5 mRNA疫苗在菲律宾、阿联酋启动三期临床入组
2022年12月22日，艾博生物科技有限公司（以下简称“艾博生物”）宣布，旗下新冠疫苗研发管线中奥密克戎变异株（以下简称“奥株”）BA.4/5 mRNA疫苗于近日先后在菲律宾、阿联酋两地启动三期临床研究受试者入组。作为艾博生物新冠疫苗研发管线中的第三代疫苗，该款mRNA疫苗在公司此前于印尼上市的mRNA疫苗ARCoV的技术上进行了工艺优化，进一步提高了疫苗的安全性和有效性，并于2022年10月首先在阿联酋获批并顺利开展一期临床。盲态下的安全性数据显示，接种一剂BA.4/5 mRNA疫苗后不良事件发生率低且级别轻微，均为1级，无2级或以上不良事件，展现出良好的安全性和耐受性。艾博生物科技有限公司（简称，艾博生物）是一家专注信使核糖核酸（mRNA）药物研发的创新生物制药公司。公司拥有业界领先，具有自主知识产权的mRNA和纳米递送技术平台，是国内为数不多具备完整价值链能力的mRNA药物研发企业，覆盖从mRNA设计、制剂开发及大规模生产的各个环节。公司已建立起丰富的产品管线，涵盖包括mRNA新冠疫苗在内的传染病防治、肿瘤免疫、蛋白替换疗法等多个领域。2022年9月，艾博生物旗下新型冠状病毒mRNA疫苗ARCoV在印度尼西亚获批紧急使用授权，成为中国第一个自主研发并在海外获得上市批准的mRNA疫苗。（RNAScript）
石药集团新冠mRNA疫苗的III期临床试验入组完成
2022年12月21日，石药集团在中国临床试验中心登记了一项随机、开放、阳性对照的临床试验，在18岁及以上已接种过新型冠状病毒疫苗的人群中评价加强接种1剂SYS6006（新型冠状病毒mRNA疫苗）的安全性及免疫原性（注册号：ChiCTR2200066941 ）。该临床实验在12月9日获得伦理委员会批准，将在河北医科大学第一医院进行，近日已完成共计4000人的入组，其中试验疫苗组3000人，对照疫苗组1000人，对照组接种的疫苗为已上市的安徽智飞龙科马生物制药有限公司生产的重组新型冠状病毒疫苗（CHO细胞），本次研究将在2023年6月30日结束。石药控股集团有限公司是一家集创新药物研发、生产和销售为一体的国家级创新型企业。石药集团秉持“做好药，为中国，善报天下人”的理念，专注制药，坚持创新，实现了传统药企的转型发展。有国内外一体化的研发体系，10余个药品生产基地，产品销售遍及全球100多个国家和地区。（RNAScript）
临床前药物：
雷公藤红素脂质体有望成为具有前景的新冠重症候选药物
一篇发表于signal transduction and targeted therapy名为Tripterin liposome relieves severe acute respiratory syndrome as a potent COVID-19 treatment的研究，将中药雷公藤红素(TP)封装成脂质体(TP脂质体)，研究其对重症COVID-19的抗病毒和抗炎作用。利用两种重症模型的人ACE2转基因(hACE2)小鼠，分析了TP脂质体对肺免疫应答的影响。TP脂质体治疗可减轻肺病理改变和病毒负担。TP脂质体可抑制感染细胞和小鼠的SARS-CoV-2复制和过度炎症反应，这是COVID-19严重病理生理学中的两个关键事件，是治疗SARS-CoV-2诱导的ARDS的有前景的候选药物。（https://www.nature.com/articles/s41392-022-01283-6）
市场及产业情况
上海医药与盐野义新冠口服药 Ensitrelvir 签订国内进口分销协议
12月23日，上海医药宣布，全资子公司上药控股与平安盐野义就抗新冠病毒口服药物 Ensitrelvir 的进口品签订了《进口分销协议》，上药控股将作为 Ensitrelvir 的进口品在中国大陆地区的独家的进口商和经销商；同时，上海医药与平安盐野义就更广泛的新药和仿制药产品在更深远的合作层面签订了《战略合作框架协议》。目前，抗新冠病毒口服药物 Ensitrelvir（研发代号：S-217622）在中国大陆地区处于开始向 NMPA 提交新药上市许可申请阶段。Ensitrelvir 是口服小分子抗病毒药物最初由平安盐野义母公司日本盐野义制药株式会社和北海道大学共同研发；通过选择性地阻碍 3CL 蛋白酶从而达到抑制 SARS-CoV-2（新冠病毒）增殖的效果。盐野义制药株式会社与中国平安保险（集团）股份有限公司，在中国国内的医疗・健康服务领域强强联合，达成了战略合作协议，并于2020年11月在上海成立平安盐野义有限公司。平安盐野义致力于创造全新的健康服务解决方案，将中国南京长澳制药有限公司及深圳市联诚医药有限公司所生产・销售的高品质仿制药、Shionogi Healthcare株式会社所拥有的非处方药（OTC），通过全新的商业模式，以个体定制化的形式来提供服务；在中国上市以“Unmet Needs”（在诊断、预防、治疗等方面未被满足的医疗需求）为对象的新药；依托于中国平安的AI技术、健康服务数据进行新药研发。（Insight数据库）
疾病研究
在单分子水平上观察变异株刺突蛋白-ACE2结合键紧密度的调控
一篇发表于nature communications名为Force-tuned avidity of spike variant-ACE2 interactions viewed on the single-molecule level的研究，报道了刺突蛋白三聚体作为一个高度动态的分子卡尺，通过其RBD与细胞表面表达的ACE2形成多达三个紧密的结合键。Delta和Omicron (B.1.1.529)变种的刺突蛋白增强并显著延长了病毒对宿主细胞受体ACE2的附着，这与早期的武汉-1分离株不同。Delta刺突蛋白显示了所有三种RBD与三种不同的ACE2分子的快速结合，与参考菌株相比，键寿命显著增加，从而显著增强了亲和性。Omicron (B.1.1.529)刺突蛋白与ACE2分子的多价结合较少，但其结合寿命比Delta长10倍。Delta和Omicron (B.1.1.529)刺突蛋白变种增强并延长了病毒对宿主的附着，这可能不仅增加了病毒的吸收率，还增强了变种对宿主细胞因气流、粘液或血流等剪切力而脱落的抵抗力。该研究在单分子分辨率上发现了独特的结合机制和策略，这些机制和策略被循环的SARS-CoV-2变种用于增强传染性和病毒传播。（https://www.nature.com/articles/s41467-022-35641-3）
奥密克戎BA.5在人心肌细胞中的复制能力高于BA.1，导致心脏损伤和心肌病的可能性更高
一篇发表于signal transduction and targeted therapy名为Strong attenuation of SARS-CoV-2 Omicron BA.1 and increased replication of the BA.5 subvariant in human cardiomyocytes的研究，与早期NL-02-2020菌株和Delta变种相比，最初的BA.1 Omicron在人心肌细胞自发跳动培养中的复制和细胞病变作用明显减弱。而BA.2，特别是BA.5的复制能力较BA.1强，并引起更强的CPE，表现出与Delta更相似的特征。因为BA.5与Delta在刺突蛋白上有一些被认为可以增加融合性的突变，如L452R。该结果进一步证明BA.1有效逃避适应性免疫反应是以降低融合性为代价的。BA.1在iPSC衍生的人心肌细胞中被强烈减弱，表明它不太可能导致心脏损伤和心肌病。而BA.5获得的额外变化恢复了完全的复制潜力，并可能增加传播性和毒性。（https://www.nature.com/articles/s41392-022-01256-9）
SARS-CoV-2劫持细胞激酶CDK2促进病毒RNA合成
一篇发表于signal transduction and targeted therapy名为SARS-CoV-2 hijacks cellular kinase CDK2 to promote viral RNA synthesis的研究，使用基于质谱(MS)的蛋白质组学方法确定了与SARS-CoV-2的RNA依赖RNA聚合酶(RdRp)非结构蛋白12 (nsp12)相关的宿主蛋白。在候选因子中，细胞周期蛋白依赖型激酶的成员CDK2与nsp12相互作用并导致其在T20位点磷酸化，从而促进由nsp12、nsp7和nsp8组成的RdRp复合物的组装，促进病毒RNA的高效合成。观察到CDK2抑制剂能有效地损害病毒RNA的合成和SARS-CoV-2感染，这进一步支持了CDK2在病毒RdRp功能中的关键作用。综上，发现CDK2是SARS-CoV-2 RdRp复合物的关键宿主因子，是开发SARS-CoV-2 RdRp抑制剂的一个有前景的靶点。（https://www.nature.com/articles/s41392-022-01239-w）
针对Omicron BA.1、BA.2和BA.4/5以及各种沙贝科病毒的广泛中和和保护性纳米抗体
一篇发表于nature communications名为Broadly neutralizing and protective nanobodies against SARS-CoV-2 Omicron subvariants BA.1, BA.2, and BA.4/5 and diverse sarbecoviruses的研究，报道了从免疫羊驼中鉴定出的一组特殊纳米体，其对多种变异株具有效力，包括Omicron亚变体BA.1, BA.2和BA.4/5, SARS-CoV-1和主要沙贝病毒。对一个具有代表性的纳米体3-2A2-4的晶体结构分析发现，一个高度保守的表位位于受体结合域(RBD)的隐层和外表面之间，与受体ACE2结合位点不同。Cryo-EM和生化评价表明，3-2A2-4干扰了ACE2结合所需的RBD的结构改变。被动传递3-2A2-4可保护K18-hACE2小鼠免受真实SARS-CoV-2 Delta和Omicron感染。这些独特纳米体的鉴定将为下一代抗体疗法的开发和泛沙贝病毒疫苗的设计提供信息。（https://www.nature.com/articles/s41467-022-35642-2）
对44例伴随COVID-19死亡的个体尸检揭示病毒能够在全身（含大脑）引起持续性感染
Daniel S. Chertow团队在Nature上发表了一篇题为 SARS-CoV-2 infection and persistence in the human body and brain at autopsy 的文章，他们对44名伴随COVID-19死亡的个体进行尸检，对其中11名患者的中枢神经系统进行采样，在多个解剖部位（包括整个大脑）检测到持续存在的SARS-CoV-2 RNA。此前，作者对未接种疫苗的伴随COVID-19死亡的44名个体进行尸检，并对其中11例进行脑组织取样。在感染的早、中、晚期个体的84个不同的解剖位置和体液中均能检测到SARS-CoV-2 RNA，提示SARS-CoV-2感染的广泛性和持续性。随后，作者利用高通量单基因组扩增和测序（HT-SGS）方法分析了来自6个个体的总共46个组织的SARS-CoV-2刺突基因变异序列，许多组织中的病毒是相同的，但在部分组织中出现变体。接下来，作者对选定的超过35种细胞类型的早期、中期和晚期病例，通过ISH验证呼吸道和非呼吸道组织中SARS-CoV-2 spike RNA（编码病毒表面刺突蛋白）的液滴数字聚合酶链反应结果，结果显示每纳克RNA的平均SARS-CoV-2 N基因（编码病毒粒子的核心成分）拷贝数与SARS-CoV-2 spike RNA阳性细胞的中位数显著相关。为了进一步验证SARS-CoV-2在中枢神经系统中的分布，作者使用了针对N RNA的ISH分析，以及针对N蛋白的基于IF和IHC的分析。在早期病例的下丘脑和小脑以及晚期病例的基底神经节和颈脊髓中均能观察到SARS-CoV-2 RNA和蛋白质。这一研究队列的组织病理学发现与之前的报告类似，44例病例中有38例确定死于COVID-19，其中有35例在死亡时表现出急性肺炎或弥漫性肺泡损伤，在淋巴结和脾脏中，作者观察到淋巴细胞耗竭以及滤泡增生等表型，而其他非呼吸系统组织学变化则多与治疗并发症或先前存在的合并症相关。需要注意的是，虽然在大脑中发现的病毒载量很大，但组织病理学改变却很少。两例出现全身缺氧缺血性改变，其中一例是患有癫痫症的青少年，入院时确诊SARS-CoV-2阳性，但可能死于与病毒感染无关的癫痫并发症。这项研究提供了迄今为止对SARS-CoV-2在包括大脑在内的人体中的分布、量化和持久性的最全面分析，相较于其他研究，这项工作在较短的死后间隔取材、RNAlater中保存组织、ddPCR和ISH高灵敏度检测和量化SARS-CoV-2等方面具有明显优势。（病毒学界）
广州医科大学王忠芳/赵祝香/钟南山揭示接种新冠疫苗后感染能激发对奥密克戎不同株系的免疫记忆
近日，广州医科大学王忠芳、赵祝香、钟南山合作在Cell discovery上发表题为“SARS-CoV-2 vaccination-infection pattern imprints and diversifies T cell differentiation and neutralizing response against Omicron subvariants”的文章。该研究比较了两种变体Delta和Omicron在接种两剂灭活疫苗后对突破性感染的免疫反应，包括针对野生型毒株特异性的中和抗体和T细胞免疫反应水平。为了探究机体免疫是否影响了短时间内全球范围Delta变异株快速替换，研究者检测了四组个体血浆中和抗体水平，两剂灭活疫苗后德尔塔感染、两剂灭活疫苗后奥密克戎感染、两剂mRNA疫苗后奥密克戎感染、三剂灭活疫苗。结果表明接种疫苗后感染奥密克戎诱导更高水平的交叉反应抗体，特别是奥密克戎感染能够产生更高水平的德尔塔特异抗体，抵抗德尔塔再感染。mRNA疫苗接种后感染也表现相同的现象，而且激发的免疫反应更强。因此接种疫苗后奥密克戎突破性感染建立更强的亚群免疫。进一步分析不同情况下中和抗体的组分和深度，研究者发现mRNA疫苗接种感染奥密克戎相比感染德尔塔13G2、08B3抗体水平高11-13倍，而且mRNA疫苗激发产生了更广的抗体谱。研究者分析了不同疫苗感染模式下激发的免疫对奥密克戎变体是否有效，利用假病毒中和试验测定中和抗体对野生毒株、BA.1、BA.2、BA.4/5的效果。灭活疫苗和mRNA疫苗感染都激发出对BA.4/5的中和抗体，且mRNA疫苗效果更好。同时研究者分析了新冠特异T细胞免疫应答，发现mRNA疫苗后感染产生更高比例的新冠特异IFN-γ+ CD4+ T细胞和CD8+ T细胞水平。用多肽库刺激外周血单个核细胞，分析T细胞增殖能力，也发现mRNA疫苗后感染显著提高新冠特异T细胞增殖能力。分析具体的T细胞类型，包括中央记忆型T细胞(CD45RA–CD27+)、效应记忆T细胞(CD45RA-CD27–)、CD45RA+效应记忆T细胞(CD45RA+CD27-)、幼稚T细胞(CD45RA–CD27-)。疫苗感染后组效应记忆T细胞、幼稚T细胞比例明显提高，相比之下三剂疫苗组效应记忆细胞比例最高，但是绝对数量少。（病毒学界）
MT1-MMP介导的ACE2脱落控制SARS-CoV-2感染，有望成为新冠治疗新靶点
近期，香港浸会大学中医学院的一项研究，确定膜型1基质金属蛋白酶（MT1-MMP）是soACE2介导的SARS-CoV-2感染的关键宿主蛋白酶。文章的题目是“Control of Sars-Cov-2 Infection by Mt1-Mmp-Mediated Shedding of Ace2”。文章发现，（1）MT1-MMP直接在M706-S上切割memACE2，以从细胞表面释放solACE2。（2）MMP14在肺上皮中广泛表达，并在肺泡1型（AT1）和肺泡2型（AT2）细胞中高度表达。（3）MT1-MMP释放的solACE2通过AT1促进了SARS-CoV-2 S蛋白的内化。（4）MT1-MMP释放的solACE2以与memACE2无关的方式促进SARS-CoV-2感染，并且在体内介导SARS-CoV-2感染方面与全长memACE2一样重要。实验模型中病毒感染造成的组织损伤还表明，solACE2导向感染在生理上是相关的。（5）MT1-MMP是控制SARS-CoV-2细胞进入的主要宿主因素，强调MT1-MMP是治疗COVID-19及其合并症的潜在可药物靶点。（6）MT1-MMP的药理抑制可以有效保护老年小鼠免受SARS-CoV-2感染和组织损伤。总之，该研究在此确定了MT1-MMP是介导solACE2生成的宿主因素，主要由MT1-MMP介导的ACE2脱落增加从而有助于SARS-CoV-2的细胞进入。SARS-CoV-2感染导致与ACE2共定位的MT1-MMP在人类肺上皮中的激活增加。MT1-MMP直接在M706-S上切割memACE2，以释放与SARS-CoV-2 S蛋白结合的solACE218-706，从而促进SARS-CoV-2的细胞进入。（Immunity Advances）
维D缺乏或与新冠疫苗接种后突破性感染有关
近日，来自以色列的科研人员进行了一项大样本的人群数据分析，旨在评估基线血浆25（OH）D含量对疫苗相关抗体反应和突破性感染的影响。文章的题目为“Correlation between Baseline 25(OH) Vitamin D Levels and Both Humoral Immunity and Breakthrough Infection Post-COVID-19 Vaccination”。本研究纳入Leumit健康服务（LHS）队列中73，254名完全接种新冠疫苗的成年人。在随访的6.2个月期间，突破性感染率为6.9%。突破性感染者中，基线25（OH）D水平低（<30ng/mL）的比例显著高于未发生突破性感染者。且在接种疫苗后的每个时期，突破性感染者中低25（OH）D受试者的比例同样高于未发生突破性感染者。在调整混杂因素后发现，足够的基线血清25（OH）D水平（>30ng/mL）与突破性感染之间存在显著负相关（OR：0.87；95%CI：0.79–0.95）。（Immunity Advances）
新冠感染后长期嗅觉丧失是由于嗅觉神经元数量的改变
美国杜克大学团队的研究团队在Science子刊Science Translational Medicine上发表了题为：Persistent post-COVID-19 smell loss is associated with immune cell infiltration and altered gene expression in olfactory epithelium的研究论文，该研究发现了“新冠感染后长期嗅觉丧失”的原因。研究者纳入9名出现持续性嗅觉丧失的PASC（COVID-19急性后遗症）患者，收集嗅觉上皮细胞活检样本。采用免疫组织化学和单细胞RNA测序（scRNA-seq），观察细胞群以及转录的改变情况。可视化嗅觉活检scRNA-seq数据显示：与正常嗅觉的对照组相比，长期嗅觉丧失组的嗅觉上皮中，出现了特异性T细胞亚群的富集，尤其是集群5的常驻CD8+T（CD8 Tres 5）细胞。从免疫学角度来看，这种细胞又称为γδ T细胞，能够表达炎症细胞因子干扰素-γ，干扰素-γ能介导免疫调节反应和适应性免疫，而在支持细胞和嗅觉神经元中存在CD8 Tres 5细胞表达的信号配体以及干扰素-γ的受体，因此当出现干扰素-γ诱导的炎症反应时，支持细胞和嗅觉神经元会对此做出响应。如果干扰素-γ持续存在，嗅觉组织便会一直处于高炎症反应状态中。但导致这种“持续高炎症”状态的不仅是富集的γδ T细胞，甚至嗅觉上皮中多种淋巴细胞的亚群发生了改变。在抗原呈递细胞（DC）亚群中，CD207−DC细胞减少，与之相反的是CD207+DC群的增加，而后者的富集将加剧嗅觉上皮中的免疫浸润。长期嗅觉丧失的感染者体内，另一个出现变化的是巨噬细胞群。以CD163为标志的抗炎M2巨噬细胞显著减少，这也是促炎信号持续存在、嗅觉神经元修复过程被抑制的重要原因之一。scRNA-seq量化后的数据显示：与对照组相比，PASC组中嗅觉感觉神经元的数量显著降低。具体来说，可使用抗嗅觉标记蛋白（OMP）抗体标记的神经元数量下降，而成熟嗅觉感觉神经元与支持细胞的比例也显著降低。这些结果证实：免疫浸润以及干细胞/宿主细胞功能的变化，共同诱导成熟嗅觉神经元的数量发生改变，从而引发长期、持续的嗅觉丧失。（病毒学界）
方泰达生物医药是一家致力于以国际医药研发品质为中国企业提供专业技术服务的CRO公司。公司总部UnitedResearch Laboratories, LLC.(URL)位于美国费城，源于有35年美国制药行业经验的CDMO组织，拥有130多个成熟的制剂处方工艺、2,000多个化合物合成工艺和40多个原料药生产工艺。方泰达生物医药在郑州经开区综合保税区建有3800平米的药学研究实验室，研发质量体系符合中美双报标准，现提供以核苷类/杂环类/PROTAC等化合物定制合成、医药中间体和原料药的工艺开发和优化、口服缓控释制剂/注射制剂/外用制剂产品处方工艺开发和优化、分析方法开发和验证/杂质研究/稳定性研究/分析检测等质量研究服务。
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