核苷类化合物由碱基部分（如腺嘌呤，胸腺嘧啶，鸟嘌呤，胞嘧啶和尿嘧啶）以及糖部分（如D-核糖或D-脱氧核糖）组成，是构成RNA和DNA的基本单元。糖修饰的核苷是抗癌和抗病毒药物开发的主要合成靶标。其中呋喃糖环中的氧通过生物电子等排原理被硫原子取代后，形成的4'-硫代核苷具有更稳定的糖基键，对细胞酶代谢的稳定性得到提升；另外在糖环中引入硫原子使生物活性增加，如恩曲他滨和拉米夫定是用于治疗HIV 的两种硫代核苷酸抗病毒药，6-硫鸟嘌呤和其他天然核碱基的硫代类似物对增殖细胞具有高度亲和力，其中一些已被用于治疗癌症，白血病和心绞痛。

尽管4'-硫代核苷具有良好的生物学特性及成药性，但合成过程存在一定困难，下面对4'-硫代核苷常见的合成方法进行简要回顾。

2008 年，Nishizono等通过合成硫代核糖进而合成出糖基含硫的核苷类似物，用D-葡萄糖-γ-内酯1为底物，合成出1，4-脱水-2，3-异亚丙基-4-硫代D-核糖醇 2，接着对2 的羟基进行保护得到4 和5，去保护 基团后得到4'-硫代腺苷7，产率为59% ( Scheme 1) 

2016年，Qu 等设计合成出一系列作为具有潜力的HSP 90 抑制剂的C8-取代-4'-硫代核苷 类似物，并且对其抗肿瘤的活性予以研究。采用 Pummerer反应或Vorbrüggen 缩合反应和核碱基 C8 位的官能化通过Stille 偶联或亲核芳香取代反应作为关键步骤，从D-核糖成功合成了一系列 C8-取代-4'-硫代腺苷类似物20a～20g，17 和18。对于C8 取代的4'硫代腺苷衍生物20a～20g的合成，首先从D-核糖合成糖基供体( 14，Scheme 2) 。D-核糖8转化为L-莱索内酯衍生物9，再得到4-硫糖衍生物12。使用Pummerer缩合反 应和C8改性作为关键步骤完成C8-取代-4'-硫代 腺苷( 20a～20g，Scheme 3) 。测定化合物的HSP90抑制活性，发现它们在100μM时无活性。然而，8-碘衍生物17 和18 表现出有效的抗癌活性，表明不同的作用机制与其生物活性相关。

2017 年，Wakamatsu 等设计并详细描述了 4'-硫代核苷的的合成路线。1，4-脱水-2，3-O-异 亚丙基-4-硫代核糖醇是合成4'-硫代核苷的关键 中间体，通过多个步骤从L-阿拉伯糖中获得，关键中间体氧化后，将亚砜在存在全硅烷基化的核 碱基的条件下进行Pummerer 型硫糖基化反应，从 而以高收率和β-选择性获得4-硫代核糖核苷。在还原条件下将甲磺酸盐22 直接转化为所需的4-硫代核糖。反应平稳进行以提供高收率的23，并且通过5-O-甲硅烷基化和随后的m-CPBA 氧化 将23 转化为5-O-甲硅烷基化的亚砜( 25，Scheme 4)。25 在三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸盐和三乙 胺存在下与全硅烷基化的N4-乙酰胞嘧啶反应，生成了以4'-异硫代胞苷衍生物26为主的β-异构 体。在氨水/甲醇体系中，通过DOWEX 50W H + 阳离子交换树脂实现26的脱保护，以高收率提供纯的β-4'-硫胞苷27。同时，5-O-甲硅烷基化的亚砜25和尿嘧啶以良好的产率得到4'-硫代尿苷衍生物28，具有不可分离的α 和β 异构体，在酸性条件下甲硅烷基和丙酮化物脱保护，以高收率得 到了4'-硫代尿苷( 29，Scheme 5) 。

参考文献：

NISHIZONO N，SOMA K，BABA ，et al． Synthesis of 4'-thiopurine nucleosides using hypervalent iodine compounds［J］．Heterocycles，2008，75 ( 03 ) : 619 － 634．

QU S，MULAMOOTTIL V A，NAYAK A，et al．Design，synthesis，and anticancer activity of C8-substituted- 4'-thionucleosides as potential HSP90 inhibitors ［J］． Bioorg Med Chem，2016，24: 3418 － 3428．

WAKAMATSU H，NITTA K，SHOJI N，et al． Practical synthesis of 4'-thioribonucleosides from L-arabinose via novel reductive ring-contraction reaction and pummerer-type thioglycosylation［J］． Curr Protoc Nucleic Acid Chem，2017,71: 1.43.1 － 1.43.12．

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