制药行业关注的新冠资讯，一周一次，一网打尽
治疗进展
上市后药物：
首个新冠“二价疫苗”临床有效性研究报告发布
2022年12月2日，美国疾控中心发表了二价疫苗在真实世界中的疫苗有效性研究。这篇论文的题目是“Effectiveness of Bivalent mRNA Vaccines in Preventing Symptomatic SARS-CoV-2 Infection — Increasing Community Access to Testing Program, United States, September–November 2022”。在 2022 年 9 月 14 日至 11 月 11 日期间，美国在 9,995 家零售药店对 18 岁以上的成年人进行了总共 360,626 次核酸扩增测试 (NAAT)，他们在测试时报告了与 COVID-19 一致的症状。通过比较接受二价加强剂量（在 2、3 或 4 次单价剂量后）与未接受二价加强剂量（但接受 2、3 或 4 次单价剂量）的感染几率来计算相对疫苗有效性 (rVE) 。二价疫苗更新接种与≥2 次单价疫苗接种相比，预防新冠感染的相对疫苗有效率，自上次单价剂量接种 2-3 个月和 ≥8 个月后，在18-49 岁人群中，分别为 30% 和 56%、在50-64 岁人群中，分别为 31% 和 48%，在65岁及以上人群中，分别为28%和43%。结果显示：二价 mRNA 更新疫苗接种，为以前只接受过单价疫苗的人群提供了预防症状性COVID-19感染的额外保护；且二价更新与末剂单价疫苗接种的间隔时间越长，额外疫苗有效性越高。这是首个针对新冠二价疫苗在真实世界中疫苗有效性的研究，显示对于完成基本免疫接种的人群，用含有OmicronBA.5抗原的二价疫苗接种能够提供额外的预防感染的保护。该结果支持当前欧美提供的COVID-19疫苗接种政策。（Hanson临床科研）
本周四款新冠疫苗获国家药监局紧急使用授权
12月4日晚间，神州细胞发布公告，宣布公司自主研发的重组新冠病毒2价（Alpha/Beta变异株）S三聚体蛋白疫苗（项目代号：SCTV01C）经国家有关部门论证被纳入紧急使用。12月5日的上午，港股上市公司三叶草生物在港交所公告称，公司新冠疫苗SCB-2019(CpG1018/铝佐剂）已获中国有关部门评估并在中国被纳入紧急使用。12月5日，威斯克生物/四川大学联合宣布，其重组新型冠状病毒蛋白疫苗（Sf9细胞）威克欣经国家相关部门批准被纳入紧急使用，这是中国首个获批紧急使用的昆虫细胞技术平台生产的重组蛋白新型冠状病毒蛋白疫苗，也是我国高校牵头研发的首个获批紧急使用的新冠疫苗。12月5日万泰生物公告，公司与厦门大学、香港大学合作研发的鼻喷流感病毒载体新冠肺炎疫苗，经国家卫生健康委提出建议，根据《中华人民共和国疫苗管理法》第二十条有关规定，国家药品监督管理局组织论证同意紧急使用。
丽珠生物融合蛋白疫苗推广使用
由丽珠集团子公司丽珠生物与中科院物理研究所合作研发的重组新冠病毒融合蛋白疫苗“丽康V-01”被央视进行了宣传报道。报道中，介绍了丽珠生物重组新冠病毒融合蛋白疫苗在全国多地开始接种，并阐述：由于不同于灭活疫苗技术路线，序贯加强免疫后，对奥密克戎变异株感染引起的新冠肺炎可产生良好的保护力，并具有很好的安全性。丽珠生物的重组新冠病毒融合蛋白疫苗“丽康V-01”采用 IFN -Pan-RBD -Fc分子设计，在RBD二聚体基础上，融合了生物佐剂干扰素、Pan 表位、Fc 等免疫活性成分，可快速激活并产生持久的免疫应答，序贯加免可产生高滴度的中和抗体。适用于18岁以上，已完成两针灭活疫苗的基础免疫且接种间隔已满6个月的待加强免疫人群。（病毒学界）
FDA 暂停分发礼来新冠中和抗体
11 月 30 日，FDA 宣布，礼来的新冠中和抗体 bebtelovimab 不再被授予紧急授权以治疗 COVID-19。这是由于该抗体对两种新冠 Omicron 亚突变株 BQ.1 和 BQ.1.1 失去了治疗效力，而这两种突变正在成为美国新冠病例的主导。不过美国政府当前仍建议各州保留 bebtelovimab，以防其他该抗体能够产生疗效的突变类型在未来重新流行。（Insight数据库）
BNT162b2可诱导儿童对SARS-CoV-2的交叉变异免疫
一篇发表于npj vaccines名为BNT162b2 induces robust cross-variant SARS-CoV-2 immunity in children的研究，观察到与青少年（12-15岁）或成人接受30μg剂量的辉瑞SARS-CoV-2 BNT162b2疫苗相比，5-11岁的儿童接受两剂年龄推荐的10μg剂量的疫苗诱导的抗体滴度延迟并降低。相反，儿童在免疫原性峰值时具有同等或更强的中和和吞噬细胞的功能，这表明儿童的体液功能反应在质量上更强。此外，在儿童中观察到广泛的交叉反应，与成人相比，儿童对变异株的IgM和平行IgG交叉反应性增强。总之，这些数据表明，尽管BNT162b2在儿童中诱导的抗体反应强度较低，但儿童中疫苗诱导的免疫力广泛针对变异株，并表现出增强的功能，可能有助于疾病的减轻。（https://www.nature.com/articles/s41541-022-00575-w）
临床前药物：
改良DNA疫苗可提高体液免疫反应，有效预防SARS-CoV-2 delta型病毒
一篇发表于scientific reports名为Modified DNA vaccine confers improved humoral immune response and effective virus protection against SARS-CoV-2 delta variant的研究，对现有的DNA疫苗进行了改良，以提高抗原性。与亲本DNA疫苗相比，改良版(GP∆-DNA疫苗)能快速诱导产生抗体。接下来，我们将GP∆-DNA疫苗更新为delta变异株刺突糖蛋白(GP∆-delta DNA疫苗)，并比较了不同注射途径的疗效，即使用针头和注射器肌内注射和使用热驱动喷射注射器(PJI)皮内注射。发现皮内注射PJI诱导的中和抗体水平高于肌内注射。此外，pji注射的GP∆-delta DNA疫苗可有效保护人血管紧张素转换酶2 (hACE2)敲入小鼠免受delta毒株感染。结果表明，改进的DNA疫苗对新出现的变异株有效，是未来新出现变异株全球大流行的潜在DNA疫苗平台。（https://www.nature.com/articles/s41598-022-24519-5）
SARS-CoV-2主蛋白酶作用机制研究促进共价抑制剂的设计
一篇发表于 scientific reports 名为Mechanistic investigation of SARS-CoV-2 main protease to accelerate design of covalent inhibitors的研究，使用深度学习模型建立了一个共价抑制剂数据集，然后对这些候选药物进行高通量虚拟筛选。选择了两种顶级抑制剂进行机理研究——一种是具有哌嗪核心的活性酯，另一种是丙烯酰胺。具体来说，通过量子力学/分子力学的混合模拟对共价抑制的自由能量学进行了详细的分析。还模拟了SARS-CoV-2基因组非结构蛋白(NSP)片段的裂解作为参考。模拟结果表明，两种候选物形成的酶抑制剂(E-I)复合物比所选的NSP更稳定。研究发现，NSP片段和活化酯抑制剂与MPRO的CYS145反应一致，而丙烯酰胺抑制剂遵循循序渐进的机制。最重要的是，与含有NSP片段的反应相比，来自E-I配合物的可逆反应和随后的水解反应可能性较小，表明这些候选物有望成为高效MPRO抑制剂的基础。（https://www.nature.com/articles/s41598-022-23570-6）
接种SARS-CoV-2疫苗的恒河猴幼崽在一年内免受异源病毒攻击
近日，一篇发表于Science 名为Infant rhesus macaques immunized against SARS-CoV-2 are protected against heterologous virus challenge one year later的研究。美国食品和药物管理局仅在 2022 年 6 月才对 6 个月及以上婴儿的 BNT162b2 和 mRNA-1273 SARS-CoV-2 疫苗给予紧急使用授权。然而，关于疫苗效力的持久性的问题仍然存在，特别是针对新出现的变异株。笔者此前证明，由包封在脂质纳米颗粒中的mRNA编码的稳定预灌注SARS-CoV-2 S-2P刺突（S）蛋白的两剂方案或纯化的S-2P与3 M-052（一种合成的toll样受体（TLR）7/8激动剂）混合在角鲨烯乳剂（蛋白质+ 3 M-052-SE）中是安全的，并且具有免疫原性。本文献采用高剂量的异源SARS-CoV-2 B.1.617.2（Delta）在鼻内和气管内挑战接种疫苗的恒河猴（相当于人类幼儿年龄相对应一岁）和年龄匹配的未接种疫苗的对照组。8只对照恒河猴中有7只表现出严重的间质性肺炎和上呼吸道和下呼吸道病毒复制率高。相比之下，接种疫苗的恒河猴病毒清除速度更快，轻度或无肺炎。在激发当天对B.1.617.2变体的中和结合抗体反应与肺部病理学和病毒复制减少相关。总体而言，蛋白质+3 M-052-SE疫苗为mRNA-LNP疫苗提供了更好的保护，强调了优化当前疫苗平台的机会。值得注意的是，两种疫苗在接种疫苗一年后观察到的功效支持给儿童接种SARS-CoV-2疫苗。（https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.add6383）
其他治疗方式：
熊去氧胆酸(UDCA)通过减少ACE2预防SARS-CoV-2感染
一篇发表于nature名为FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2的研究，确定法尼醇X受体(FXR)是COVID19影响的多个组织中ACE2转录的直接调节因子。然后，使用非处方化合物固甾酮 (ZGG)和非专利药物熊去氧胆酸(UDCA)来减少人体肺、胆管细胞和肠道类器官以及小鼠和仓鼠相应组织中的FXR信号并下调ACE2。证明在体外、体内和原位灌注的人肺和肝脏中，UDCA介导的ACE2下调降低了对SARS-CoV-2感染的易感性。此外，还发现UDCA可降低人类鼻上皮细胞中ACE2的表达。最后，利用回顾性登记数据确定了UDCA治疗与SARS-CoV-2感染后的阳性临床结果之间的相关性，并在肝移植受者的独立验证队列中证实了这些发现。总之，确定了FXR在控制ACE2表达方面的一种新功能，并为调节这一途径可能有助于减少SARS-CoV-2感染提供了证据，为未来的临床试验铺平了道路。（https://www.nature.com/articles/s41586-022-05594-0）
地氯雷他定通过阻断病毒进入抑制细胞培养和原代人鼻上皮细胞的SARS-CoV-2感染
一篇发表于scientific reports名为Desloratadine, an FDA-approved cationic amphiphilic drug, inhibits SARS-CoV-2 infection in cell culture and primary human nasal epithelial cells by blocking viral entry的研究，评估了8种FDA批准的阳离子两亲性药物(CAD)抗SARS-CoV-2效果。利用感染SARS-CoV-2的Vero细胞、CALU-3细胞和原代人鼻上皮细胞(HNEC)研究了CAD的抗病毒作用，并揭示了其抗病毒作用模式。在测试的CAD中，地氯雷他定可有效减少Vero-E6细胞中SARS-CoV-2 RNA的产生。有趣的是，地氯雷他定对HCoV-229E和HCoV-OC43也有效，表明它具有广谱抗冠状病毒活性。对其作用方式的研究表明，它针对病毒生命周期的早期步骤，并通过核内体途径阻断SARS-CoV-2进入。最后，对地氯雷他定在原代人鼻上皮细胞(HNEC)上的抗病毒作用的体外动力学进行了评估，显示出病毒RNA的产生显著延迟，在治疗72小时后达到最大减少。因此，这种治疗方法可以为COVID-19或其他冠状病毒感染的预防和全身治疗做出重大贡献，需要进一步研究。（https://www.nature.com/articles/s41598-022-25399-5）
疾病研究
SARS-CoV-2的S蛋白突变损害表位特异性CD4+ T细胞的识别
近日，英国伯明翰大学免疫学和免疫治疗研究所的科学家们在《Nature Communication》发表名为Mutations in SARS-CoV-2 spike protein impair epitope-specific CD4+ T cell recognition的研究性论文。该研究对在第一波大流行中感染的医护人员（HCW）中的CD4+T细胞对SARS-CoV-2的免疫力进行了详细分析。检测了159个CD4+T细胞克隆，并鉴定和表征了21个HLAII限制性T细胞表位。对位于S蛋白中的大多数表位的应答也存在于具有适当HLAII基因型的接种个体中。SARS-CoV-2 S特异性T细胞克隆的交叉反应性仅针对SARS病毒的密切相关的S2区观察到，没有观察到任何其他β-HCoV的交叉反应。一个或多个SARS-CoV-2 VOC内的17个S蛋白表位中的10个存在突变。七个表位序列中的微小氨基酸（aa）变化，包括组学的RBD区内的序列，足以减弱或逃避S特异性CD4+的识别。然而，每个个体中观察到的T细胞表位对CD4+T细胞的反应幅度不同，当前的突变的VOC仅对CD4+T细胞监测产生很有限的逃避，所以持续的基因组监测对于识别能够逃避CD4+T细胞免疫的新突变有着至关重要的作用。研究人员发现当前VOC突变可能对CD4+ T细胞的监测的影响非常有限，证明了CD4+ T细胞对SARS-CoV-2 S特异性表位序列氨基酸的突变，以及SARS-CoV-2进化逃避CD4+反应的潜力具有良好敏感性。（Immunity Advances）
确定SARS-CoV-2感染急性后遗症亚型，为病情管理分层决策提供信息
一篇发表于nature medicine名为Data-driven identification of post-acute SARS-CoV-2 infection subphenotypes的研究，利用两个大型队列的电子健康记录数据，即INSIGHT和OneFlorida+，调查了分别对包括20,881名和13,724名感染SARS-CoV-2的患者在感染后30-180天的新发诊断。通过对超过137种症状和病症的机器学习分析，确定了四种可重复的PASC亚型，主要是心脏和肾脏（包括发展和验证队列中33.75%和25.43%的患者）；呼吸、睡眠和焦虑（32.75%和38.48%）；肌肉骨骼和神经系统（23.37%和23.35%）；以及消化和呼吸系统（10.14%和12.74%）后遗症。这些亚型与不同的患者人口统计学、SARS-CoV-2感染前的基础条件和急性感染期的严重程度有关。该研究提供了对急性后遗症异质性的见解，并可能为PASC病情管理的分层决策提供信息。（https://www.nature.com/articles/s41591-022-02116-3）
SARS-CoV-2刺突蛋白诱导不同的单核细胞激活，可能导致小儿受试者病情较成人轻微
一篇发表于scientific reports名为SARS-CoV-2 spike protein induces a differential monocyte activation that may contribute to age bias in COVID-19 severity的研究，使用流式细胞仪研究了由16名未感染的年轻人和16名老年人组成的队列的基础免疫差异，并进一步利用SARS-CoV-2感染的体外全血模型，以便也能挖掘功能差异。在培养基中稀释的血液与三聚体刺突蛋白或对照培养5或24小时。在无监督分析之后，首先证实了成人的免疫淋巴系统和骨髓系统比儿童的系统效率低，容易发生更多炎症。成人的CD43淋巴细胞表达量较高，它以其潜在的抑制作用而闻名。刺突蛋白在成人和儿童之间引起了不同的反应，特别是在成人中炎症标志物的增加更高，单核细胞和B细胞激活较少。有趣的是，在COVID-19患者中过表达的CD43配体CD169被证实受到刺突蛋白的强烈调控。总之，刺突蛋白加剧了成年人原有较低的免疫反应性和较高的炎症潜能。综上，所确定的一些标志物可能解释了明显的年龄偏差，并对严重程度有预测作用。（https://www.nature.com/articles/s41598-022-25259-2）
SARS-CoV-2感染通过脂肪细胞和巨噬细胞感染驱动人类脂肪组织的炎症反应
近日，一篇发表于Science 名为SARS-CoV-2 infection drives an inflammatory response in human adipose tissue through infection of adipocytes and macrophages的研究，肥胖以脂肪组织的慢性低度炎症为特征，与新冠感染的不良结局有关，但潜在机制尚不清楚。为了探讨脂肪组织严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染是否有助于发病机制，此研究评估了尸检病例，并在体外深入分析了脂肪组织对SARS-CoV-2感染的反应。在COVID-19尸检病例中，在脂肪细胞中发现了SARS-CoV-2 RNA，并伴有炎症浸润。确定了两种不同的感染细胞靶点：脂肪细胞和炎症性脂肪组织驻留的巨噬细胞亚群。成熟脂肪细胞可接受SARS-CoV-2感染;尽管巨噬细胞被破坏性感染，但SARS-CoV-2在受感染的巨噬细胞和脂肪细胞内引发了炎症反应。这些数据表明，SARS-CoV-2对脂肪组织的感染可能通过病毒在脂肪细胞内的复制以及通过感染脂肪组织内的巨噬细胞诱导局部和全身炎症而决定COVID-19的严重性。（https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abm9151）
方泰达生物医药是一家致力于以国际医药研发品质为中国企业提供专业技术服务的CRO公司。公司总部UnitedResearch Laboratories, LLC.(URL)位于美国费城，源于有35年美国制药行业经验的CDMO组织，拥有130多个成熟的制剂处方工艺、2,000多个化合物合成工艺和40多个原料药生产工艺。方泰达生物医药在郑州经开区综合保税区建有3800平米的药学研究实验室，研发质量体系符合中美双报标准，现提供以核苷类/杂环类/PROTAC等化合物定制合成、医药中间体和原料药的工艺开发和优化、口服缓控释制剂/注射制剂/外用制剂产品处方工艺开发和优化、分析方法开发和验证/杂质研究/稳定性研究/分析检测等质量研究服务。
公司网址：http://www.urlaboratories.com.cn
业务联系人：董峥（Helen ） 手机号：16601301772 , 微信号：helen443304