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新冠周报2022年11月18日

制药行业关注的新冠资讯，一周一次，一网打尽


治疗进展


上市后药物：

  • NEJM超大型研究揭示疫苗的保护力和有效稳定性时间

2022年11月10日，新英格兰医学杂志（NEJM）最新发表的文章证明，打3剂BNT162b2 mRNA疫苗诱导的抗体水平就可以维持很久；打4剂BNT162b2后，抗体滴度、中和抗体滴度和疫苗保护力都可以高水平维持半年以上。这篇论文的题目是“Six-Month Follow-up after a Fourth BNT162b2 Vaccine Dose”。这项超大型研究以色列Sheba Medical Center Tel Hashomer的回顾性研究随访了打2/3/4剂BNT162b2后接种者（n=11,176）的Spike IgG（抗体滴度），中和抗体滴度和预防保护力。2剂BNT162b2接种后，IgG在6个月时间衰减了1/2。而3剂和4剂接种后IgG稳定保持在了高滴度10e3水平长达至少半年。而3和4剂BNT162b2接种后中和抗体至少半年保持在了接种后1000左右的水平；2剂接种后6个月则为100左右。更为重要的是，疫苗的保护力比较稳定，4剂疫苗接种36天和181天，Hazard Ratio保持在0.6左右。这个超大型抗体和保护力的动力学研究反驳了疫苗无用和疫苗作用短暂的猜测。但5个月时有效性不稳定。结果显示：接种3至4剂BNT162b2 mRNA疫苗可以期待在较长时间抗体水平维持在较高水平。（Hanson临床科研）

  • 第四剂SARS-CoV-2灭活疫苗将体液免疫力重新分配到N末端结构域

一篇发表于nature communications名为A fourth dose of the inactivated SARS-CoV-2 vaccine redistributes humoral immunity to the N-terminal domain的研究，进行了一项非随机试验(ChiCTR2200055564)，在该试验中，38名医护人员自愿在第三剂疫苗后6个月接受同源灭活疫苗增强剂(BBIBP-CorV)。主要和次要结果分别是中和抗体(NAb)和受体结合域(RBD)靶向抗体。第4次剂量使免疫能力下降，同时对不同抗原的体液反应有明显影响。第4剂诱导的对RBD的抗体反应峰值低于第3剂，而对刺突蛋白N末端结构域(NTD)的反应进一步明显增强。因此，第4剂进一步提高了抗原始SARS-CoV-2和Omicron BA.2的NAb峰值水平，但没有提高具有更多NTD突变的BA.1的峰值水平。试验期间未记录与接种疫苗相关的严重不良事件。表明重复接种疫苗后免疫焦点的重新分配可能调节针对不同变异株的交叉保护性免疫反应。（https://www.nature.com/articles/s41467-022-34633-7）


2/3期药物：

  • 第一三共新冠mRNA疫苗三期临床成功

2022年11月15日，第一三共宣布其新冠mRNA疫苗DS-5670作为加强针的日本III期临床达到主要终点。该研究入组了约5000例已经接种过2针mRNA疫苗（辉瑞或Moderna）日本健康成年人和老年人，研究的目的在于评估DS-5670作为加强针的有效性和安全性。研究表明，DS-5670作为加强针诱导的中和抗体滴度取得更高的数据，非劣于辉瑞、Moderna的mRNA疫苗。研究没有发现安全性问题。基于这些数据，第一三共计划于2023年1月递交上市申请。（RNAScript）

  • AS03佐剂的植物性SARS-CoV-2疫苗在有和没有合并症的成年人中的安全性和免疫原性

一篇发表于npj vaccines名为Safety and immunogenicity of an AS03-adjuvanted plant-based SARS-CoV-2 vaccine in Adults with and without Comorbidities的研究，报告了一项冠状病毒病毒样颗粒（CoVLP）候选疫苗的2/3期、随机、安慰剂对照试验的预指定中期分析（NCT04636697）。该疫苗在显示SARS-CoV-2刺突糖蛋白的植物中生产，并辅以AS03佐剂。在2020年11月25日至2021年3月24日期间，共招募了753名参与者，分为三组：健康成年人(18 - 64岁:N = 306)、老年人(≥65岁:N = 282)和有并发症的成年人(≥18岁:N = 165)，并随机5:1接受两次肌肉注射疫苗(3.75 μg CoVLP/剂量+AS03)或安慰剂，间隔21天。本报告介绍了接种后6个月的安全性、耐受性和免疫原性数据。免疫结果包括在第21和42天用假病毒检测法测定的中和抗体(nAb)滴度，以及中和抗体对几种变异株的交叉反应性（包括Alpha、Beta、Gamma、Delta和Omicron BA.1），持续到免疫后201天。还介绍了第21天和第42天外周血的细胞(IFN-γ和IL-4 ELISpot)反应数据。在本研究中，CoVLP+AS03耐受性良好，每次给药后的不良事件(AE)一般为轻中度，并且是短暂的。老年人和有合并症的成年人的诱导性AE比健康成年人的发生率低，且在第二次剂后的反应原性更高。CoVLP+AS03在第一剂后诱导了每组超过35%参与者的血清转化，在第二剂21天后诱导了98%的参与者的血清转化。在所有队列中，在第二次剂后21天，血清中抗疫苗菌株的NAb水平是恢复期血清的10倍左右。对Alpha、Beta和Delta的交叉反应性一般保留到第201天(>80%)，而对Gamma变异株的交叉反应性有所降低，但在第201天仍相当显著(73%)。对Omicron的交叉反应率从42天的72%下降到201天的20%。几乎所有参与者(>88%)在第二剂后21天都可检测到的细胞反应(IFN-γ， IL-4或两者)。Th1偏倚反应在第一剂后最为明显，在第二剂后仍然存在。这些数据表明，CoVLP+AS03具有良好的耐受性和高免疫原性；在有或无合并症的成人中均产生了针对不同变异株的持久(至少6个月)免疫应答。（https://www.nature.com/articles/s41541-022-00561-2）


I期药物：

  • 预融合非稳定刺突蛋白mRNA COVID-19疫苗的安全性和免疫原性：I期试验结果

一篇发表于nature microbiology名为Safety and immunogenicity of a prefusion non-stabilized spike protein mRNA COVID-19 vaccine: a phase I trial的研究，报告了ChulaCov19疫苗I期开放标签、剂量递增的首次人体试验的安全性和免疫原性数据(NCT04566276)。ChulaCov19是一种预融合非稳定的SARS-CoV-2刺突蛋白编码、核苷修饰的mRNA、脂质纳米颗粒封装的疫苗，该疫苗在2-8°C储存3个月是稳定的。72名符合条件的志愿者，其中36名年龄在18-55岁(成人)，36名年龄在56-75岁(老年人)。两剂疫苗分别以10、25、50 μg(每组12人)接种，间隔21天。主要结局是安全性，次要结局是免疫原性。所有三种剂量的ChulaCov19都具有良好的耐受性，并引起了剂量依赖性和年龄依赖性的B细胞和T细胞反应。短暂的轻度/中度注射部位疼痛、发热、发冷、疲劳和头痛在第二次注射后更为常见。第二剂后4周，在成人队列中，在10、25和50 μg剂量下，MicroVNT-50抗野生型SARS-CoV-2的几何平均滴度分别为848 (95% CI, 483 - 1489)、736(459 - 1183)和1140 (854 - 1522)IU ml -1，而人类恢复期血清的几何平均滴度为285 (196,413)IU ml- 1。所有剂量水平都能诱导100%的血清转换，几何平均滴度是人类恢复期血清的4 - 8倍(P < 0.01)，每百万个外周血单核细胞中有高的IFNγ斑点形成细胞。50 μg剂量对Alpha、Beta、Gamma和Delta变异株的交叉中和作用优于低剂量。ChulaCov19在50 μg时耐受性良好，产生的中和抗体比人恢复期血清高，并有强烈的T细胞反应。ChulaCov19已进入II期临床试验。表达预融合非稳定刺突蛋白的mRNA疫苗是安全的，具有高度的免疫原性。（https://www.nature.com/articles/s41564-022-01271-0）


临床前药物：

  • 经鼻内给合理减毒的SARS-CoV-2对叙利亚仓鼠具有免疫和保护作用

一篇发表于nature communications名为Intranasal delivery of a rationally attenuated SARS-CoV-2 is immunogenic and protective in Syrian hamsters的研究，通过去除刺突蛋白和开放阅读框(ORF) 6-8内的多基插入物，以及引入消除非结构蛋白1 (Nsp1)介导毒性的突变来减弱SARS-CoV-2(分离出WA1/2020)。衍生病毒(WA1-ΔPRRA-ΔORF6-8-Nsp1K164A/H165A)的复制率比原始病毒低100-1000倍，在K18-人类ACE2 (hACE2)转基因小鼠和叙利亚仓鼠中几乎没有引起肺部病变。对受感染仓鼠的免疫荧光和转录组学分析证实，三管齐下的基因修饰比单独去除多碱基裂解位点更能减弱促炎途径。最后，鼻腔内注射100 PFU的WA1-ΔPRRA-ΔORF6-8-Nsp1K164A/H165A可在叙利亚仓鼠体内产生强大的抗体反应，并保护其免受SARS-CoV-2引起的体重减轻和肺炎。作为一项概念验证研究，证明通过合理的设计可以获得充分减毒的SARS-CoV-2活疫苗。(https://www.nature.com/articles/s41467-022-34571-4)

  • 以刺突蛋白S2亚基的HR1结构域为靶点的抗SARS-CoV-2变异株疫苗

一篇发表于cell research名为A variant-proof SARS-CoV-2 vaccine targeting HR1 domain in S2 subunit of spike protein的研究，以S蛋白S2亚基中保守的HR1结构域为靶点，设计了一种重组亚单位疫苗HR121。HR121由HR1-linker1-HR2-linker2-HR1组成，在构象和功能上与S2亚基融合中间构象中的HR1结构域相似。在兔子和恒河猴中免疫HR121可产生抗SARS-CoV-2及其变异株的强效交叉中和抗体，特别是Omicron亚系。HR121疫苗在hACE2转基因小鼠、叙利亚金仓鼠和恒河猴中对SARS-CoV-2原型感染获得了近乎完全的保护，并在叙利亚金仓鼠中对Omicron BA.2感染实现了有效保护。该研究表明，HR121是一种很有前途的抗SARS-CoV-2变异株疫苗的候选疫苗，它在S2亚基中有一个新的保守靶点，可用于对抗当前和未来的SARS-CoV-2变异株。（https://www.nature.com/articles/s41422-022-00746-3）

  • 一种对SARS-CoV-2变异株具有广泛保护作用的有效疫苗

一篇发表于npj vaccines名为A potent, broadly protective vaccine against SARS-CoV-2 variants of concern的研究，成功地在CHO细胞中设计并高产出了重组COVID-19疫苗。该疫苗抗原以SARS-CoV-2 (S-6P)的预融合稳定刺突三聚体为基础，采用明矾/CpG 7909双佐剂体系配制，包含K417N、E484K、N501Y和D614G四种热点取代。免疫原性研究结果表明，该疫苗对SARS-CoV-2原型(武汉)株和所有5种变异株均产生了强大的交叉中和抗体应答。它还在BALB/c小鼠和恒河猴中刺激了TH1 (T助手1型)细胞因子谱和大量CD4+ T细胞应答。在仓鼠和恒河猴的SARS-CoV-2模型中评估了候选疫苗的保护效果。在Beta或Delta毒株挑战的金色叙利亚仓鼠中，候选疫苗减少了鼻甲和肺组织中的病毒载量，同时体重明显增加，肺部炎症得到了缓解。在SARS-CoV-2原型病毒挑战的恒河猴中，候选疫苗随着时间的推移减少了喉咙、肛门和血液拭子的病毒脱落，降低了支气管和肺组织的病毒载量，有效缓解了肺部病理性炎症反应。总之，数据证明了变异疫苗对SARS-CoV-2原型和各变异株的广泛中和活性和有效性，为进一步的临床开发提供了依据。（https://www.nature.com/articles/s41541-022-00571-0）


  • 基于黏膜TLR2激活蛋白的疫苗接种可诱导小鼠对SARS-CoV-2产生有效的肺免疫和保护作用

一篇发表于nature communications名为Mucosal TLR2-activating protein-based vaccination induces potent pulmonary immunity and protection against SARS-CoV-2 in mice的研究，报告了一种亚单位疫苗在小鼠体内的试验。该疫苗由SARS-CoV-2刺突蛋白和TLR2刺激佐剂(Pam2Cys)组成，通过体外或粘膜给小鼠接种。两种接种途径都能诱导大量的中和抗体滴度(nAb)，然而，粘膜接种独特地产生抗S蛋白的IgA，增加血清和呼吸道中的nAb，并增加肺CD4+ T细胞反应。TLR2在呼吸道上皮细胞和免疫细胞中表达。使用TLR2缺陷嵌合小鼠，确定了TLR2在任一区间的表达都有利于黏膜接种的早期先天反应。相比之下，造血细胞上的TLR2对于最佳的肺局部抗原特异性反应至关重要。在K18-hACE2小鼠中，疫苗接种提供了对疾病的完全保护和对SARS-CoV-2的无菌肺免疫，仅从黏膜Pam2Cys有短期的非特异性保护作用。这些数据支持粘膜疫苗接种作为一种策略，以提高呼吸道对SARS-CoV-2和其他呼吸道病毒的保护。（https://www.nature.com/articles/s41467-022-34297-3）

  • 基于LC16m8Δ的具有复制能力的COVID-19疫苗

一篇名为“A replication-competent smallpox vaccine LC16m8Δ-based COVID-19 vaccine”的文章发表，尝试构建新的COVID载体疫苗平台。LC16m8是一种高度减毒的牛痘病毒株，这里缺失整个B5R基因开发一种改进的m8载体，称为LC16m8Δ（m8Δ）。这种缺陷的B5R基因对猴痘具有保护作用，可能也是COVID-19疫苗的一个有前途的疫苗平台。研究人员用H5N1禽流感的HA切割位点（残基341-351）序列引物分别扩增上游和下游区域，并用其取代S1/S2切割位点，生成两个m8Δ重组体，一个包含编码新冠刺突蛋白的重组体m8Δ-SARS2(P7.5-S)-HA和一个S1/S2切割的位点编码具有高度多碱性基序的重组体m8Δ-SARS2(P7.5-SHN)-HA。根据密度测试数据，SHN和正常S蛋白相比，被更有效切割。免疫荧光测定数据表明，蛋白质被有效地切割并转移到细胞表面。在BALB / c小鼠中检测基于m8Δ的免疫原性实验中发现m8Δ-SARS2(P7.5-SHN)-HA免疫效果很差。通过ELISpot测定细胞内细胞因子染色检测细胞免疫，使用两种类型的m8Δ疫苗免疫后，诱发的细胞免疫水平相似。研究结果表明，通过两种m8Δ 变体作为 COVID-19 疫苗载体平台，初次免疫既可以引起持久的中和抗体，并在小鼠中产生多功能效应记忆T细胞。（Immunity Advances）


其他治疗方式：

  • 亚油酸与SARS-CoV-2 RdRp结合，抑制季节性人冠状病毒OC43的复制

一篇发表于scientific reports名为Linoleic acid binds to SARS-CoV-2 RdRp and represses replication of seasonal human coronavirus OC43的研究，筛选了15种脂肪酸、3种脂溶性维生素和胆固醇对SARS-CoV-2 RdRp的抑制作用，并确定了4种抑制潜力最高的脂肪酸。其中亚油酸与SARS-CoV-2 RdRp的相互作用最大，直接与RNA双螺旋和蛋白质形成的空腔结合。亚油酸与多个残基形成疏水相互作用，同时与Lys593和Asp865形成包括氢键在内的静电相互作用。与这些结果一致，观察到体外对HCoV-OC43复制具有剂量依赖性的抑制作用，此外，体内研究数据也证实了亚油酸的抗炎潜力。本研究提供了对脂肪酸对包括SARS-CoV-2在内的人类冠状病毒抗病毒特性的新认识。（https://www.nature.com/articles/s41598-022-23880-9）


疫情防控及产业情况


  • 国务院发布《关于进一步优化新冠肺炎疫情防控措施，科学精准做好防控工作的通知》

11月11日，国务院应对新型冠状病毒肺炎疫情联防联控机制综合组公布《关于进一步优化新冠肺炎疫情防控措施，科学精准做好防控工作的通知》，出台20条优化防控措施，从封控调整、入境管理、医药储备等多个角度对于疫情防控措施进行优化。通知出台后，各地已逐步按照20条进行细化，完善配套措施，确保各项措施落地落实，最大限度地降低因防控措施不到位引发的疫情传播扩散风险。

  • 美国政府提出“Project Covid Shield”项目，促进新型疫苗及新型药物的研发

根据美国疾控中心（CDC）最新公布的新冠病毒流行毒株检测报告，比Omicron BA.5更容易逃避人类疫苗接种/感染后免疫保护的BQ.1/BQ.1.1家族已经占到了44.2%，而BA.5降至29.7%。2022年11月14日，美国拜登政府提出了名为“Project Covid Shield”（抗击新冠之盾）项目，申请82.5亿美元来促进新型疫苗及新型药物的研发，以应对不断进化的新冠病毒。这个项目被认为是川普发起的“Operation Warp Speed”（神速行动）计划之后的又一个抗击COVID-19政府行动计划。（Hanson临床科研）


流行病学

  • 6个月以下年龄组的婴儿成为新冠住院风险第二高的年龄段

2022年11月11日，美国疾控中心（CDC）的研究显示，在Omicron BA.5成为新冠主流毒株、且其他年龄段疫苗接种的背景下，6个月以下年龄组的婴儿，已经成为新冠住院风险第二高的年龄段。这篇论文的题目是“COVID-19–Associated Hospitalizations Among U.S. Infants Aged <6 Months - COVID-NET, 13 States, June 2021 - August 2022”。研究分析了2021年6月至2022年8月这个时间段中，不同年龄段人群住院风险。结果发现，在Omicron BA.2和BA.5突变株成为主流毒株的背景下，6个月以下婴儿的新冠住院风险仅次于75岁及以上年龄组、居第二高。而且，在 Omicron BA.2/BA.5 占主导地位的时期，<6 个月婴儿的每周住院率增加了 11 倍（95% CI = 4.3-33.3）。研究人员认为，Omicron BA.2/BA.5毒株占主流期间<6 个月婴儿因新冠住院风险增高，显示了该毒株极强的传染性、及社区对新冠预防措施的降低；在这种情况下，<6 个月婴儿更容易接触到新冠病毒而感染。同时，与其他年龄段人群相比，<6 个月婴儿因新冠住院的风险更高，也显示了其他年龄组得到疫苗的保护从而相对来说住院风险降低；而在美国，尚无新冠疫苗应用于<6 个月婴儿年龄段。研究人员同时也发现，母亲在怀孕期间完成 2 剂单价 mRNA COVID-19 疫苗的基本免疫接种，预防6个月以下婴儿新冠住院的有效性为 52%。（Hanson临床科研）

疾病研究

  • 何大一课题组验证了新冠毒株对抗病毒药物的耐药性

2022年11月9日，何大一组在Nature发表了一篇重要的新冠病毒病毒学研究论文。这篇文章中的研究主要分析了Paxlovid（主要成分为Nirmatrelvir）的潜在耐药情况。这篇论文的题目是“Multiple pathways for SARS-CoV-2 resistance to nirmatrelvir”。这项研究用了非常传统的病毒学研究方法，在体外传代病毒，分析病毒的耐药特征。这种方法筛选出了53个病毒谱系及23个突变。这些谱系携带了T21I，P252L，T304I三个突变，但他们对病毒逃逸Nirmatrelvir作用较小。而E166V突变可以将Nirmatrelvir抑制作用降低100倍，但是却使病毒无法组装，需要通过L50F和T21I突变进行补偿。该研究说明目前治疗新冠病毒最有效的药物Paxlovid仍有效。更重要的是：病毒突变3CL的选择很少，所以Paxlovid具有较高耐药屏障。（Hanson临床科研）

  • 严重的神经系统感染（NeuroCOVID）与周围免疫信号、自身免疫和神经退行性变相关

一篇发表于nature communications名为Severe Neuro-COVID is associated with peripheral immune signatures, autoimmunity and neurodegeneration: a prospective cross-sectional study的研究，展示了一项横断面临床研究（NCT04472013）的结果，包括属于不同NeuroCOVID严重程度分级的患者的脑脊液和血浆中免疫介质的临床和影像学数据以及相应的多维特征。严重NeuroCOVID最显著的体征是血脑屏障损伤、小胶质细胞激活标记物升高和针对自身抗原和非自身抗原的多克隆B细胞反应。COVID-19患者表现出与特定脑脊液参数相关的局部脑容量减少，但以血浆细胞因子风暴为特征的COVID-19患者表现出无炎症性脑脊液特征。急性后COVID-19综合征与一组独特的脑脊液和血浆介质密切相关。确定了几个可能采取行动的靶点，以预防或干预SARS-CoV-2感染的神经系统后果。（https://www.nature.com/articles/s41467-022-34068-0）


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