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治疗进展
2/3期药物：
Bamlanivimab单抗治疗期间出现SARS-CoV-2逃逸突变
一篇发表于nature microbiology名为Emergence of SARS-CoV-2 escape mutations during Bamlanivimab therapy in a phase II randomized clinical trial的研究，发现在mAb单药治疗期间快速出现耐药性，从而导致长时间的高水平呼吸道病毒载量。作为ACTIV-2/A5401随机临床试验 (NCT04518410)的一部分，症状性SARS-CoV-2感染的非住院受试者接受了bamlanivimab (700mg或7,000mg)或安慰剂治疗。与安慰剂组相比，bamlanivimab 700mg治疗后（通过靶向刺突基因二代测序）检测出治疗中出现的耐药突变的可能性显著更高(7%/111 vs 0%/112, P = 0.003)。在接受7,000 mg bamlanivimab治疗的48例受试者中，未记录到治疗中出现的耐药突变。在发现新出现的mAb耐药病毒突变的受试者中，治疗前鼻咽部和前鼻的病毒载量显著较高。从研究第14天开始，每日呼吸道病毒采样显示了SARS-CoV-2体内感染的动态特性，并表明耐药突变出现后，病毒会快速而持续反弹。新出现bamlanivimab耐药的受试者通常积累了在当前值得关注/关注的与免疫逃逸相关的变异株中发现的更多多态性。这些结果凸显出在mAb单药治疗期间快速出现耐药的可能性，从而导致长时间的高水平呼吸道病毒载量。在开发和临床实施COVID-19抗病毒治疗方案期间，应优先评估病毒耐药性。（https://www.nature.com/articles/s41564-022-01254-1）
I期药物：
海昶生物mRNA疫苗IND获美国FDA批准
10月26日，浙江海昶生物医药技术有限公司自主研发的新型冠状病毒mRNA疫苗加强针项目(以下简称:HC009) IND申请获得美国FDA批准 (IND:28424)，是国内首个被美国FDA批准的mRNA疫苗项目。HC009采用海昶生物具有全球自主知识产权的QTsomeTM作为递送系统，在产业链合作伙伴们的助力下，共同打造全球领先的mRNA疫苗产业化平台。海昶生物的新冠mRNA疫苗加强针产品将用于预防包括奥米克戎在内的多种变异株感染，适用于已接种新冠疫苗的人群以及空白人群。海昶生物成立于2013年，是国内目前主要的核酸创新药开发平台公司之一，该公司以药物递送系统开发和产业化为核心，专注于mRNA疫苗、小核酸药物等核酸创新药及高端复杂注射剂的开发，产品管线覆盖抗感染、抗肿瘤、镇痛和罕见病等领域。（RNAScript）
自扩增mRNA新冠疫苗2项最新研究结果积极
10月25日，Gritstone bio公司宣布，其自我扩增mRNA（samRNA）新冠疫苗在两项I期临床试验（CORAL-BOOST和CORAL-CEPI）中显示出良好的耐受性和免疫原性。CORAL-BOOST是一项评估单剂samRNA（10μg或30μg）作为加强剂用于60岁及以上人群的有效性、安全性与耐受性。该研究共纳入32例受试者，结果显示：samRNA展现出强大、持久且广泛的中和抗体（nAb）反应，针对疫苗变体（D614G）和关键变体（VoC），包括beta、delta、omicron BA.1和omicron BA.4/5，nAb反应持续6个月；可以持久促进T细胞对冠状病毒S蛋白（Spike）的反应，同时也可启动T细胞对非S蛋白的反应。CORAL-CEPI是一项评估T细胞增强的omicron-和beta-spike构建体在未接种疫苗、恢复期和HIV+受试者中的作用。该研究共纳入120例受试者，接受3个剂量（3µg、10µg和30µg）疫苗。结果显示，在未感染病毒和恢复期的受试者中，所有变体（野生型、beta、delta）中具有高效中和抗体反应，所有剂量水平均具有免疫原性；剂量效应最显著的是在3µg和10µg之间。在SARS-CoV-2初治受试者中，两剂samRNA对beta、delta变体均具有强大的nAb反应。两项研究均具有良好的安全性和耐受性。（https://mp.weixin.qq.com/s/wSOyF_qGZ7Fvt2elv4Cfjw）
临床前药物：
岩崎明子团队用原有的mRNA疫苗，通过黏膜免疫诱导出高效的免疫应答
2022年10月28日，耶鲁大学的Akiko Iwasaki（岩崎明子）团队在Science发表了一篇重要研究论文，报道了新的COVID-19黏膜疫苗的免疫效果。这篇论文的题目是“Unadjuvanted intranasal spike vaccine elicits protective mucosal immunity against sarbecoviruses”（无佐剂的鼻内棘突疫苗可引发针对沙贝病毒的保护性粘膜免疫）。这项研究用了Prime + Spike方法，即用已有的肌注型mRNA疫苗进行初免，用鼻吸入的Spike重组蛋白进行加强，加强接种后该方法可以在小鼠内诱导高效的病毒特异性血浆IgG和IgA，与两剂mRNA疫苗接种效果相当；该疫苗接种组合诱导了高效鼻黏膜和肺IgA应答。该免疫途径还可以诱导病毒特异性的B细胞应答和黏膜记忆T细胞应答。在攻毒模型中，Prime + Spike方法免疫小鼠可以100%存活，并且不出现体重减轻。肺和鼻中病毒滴度显著低于空白对照和mRNA初免组，肺部也没有病理损伤。该方法对仓鼠攻毒模型同时具有良好保护力。如果给小鼠初免接种mRNA疫苗加强接种SARS-CoV的Spike，则可以诱导广谱的针对SARS-CoV和SARS-CoV-2的外周血及黏膜体液免疫和细胞免疫。岩崎明子是美国黏膜免疫研究的重要引领者，曾在美国“新冠疫苗的未来”大会中专门介绍黏膜免疫的重要性和必要性。（Hanson临床科研）
酶催化一步合成用于mRNA COVID-19疫苗的可电离化阳离子脂质
新泽西理工学院许晓阳教授团队联合上海交通大学药学院章雪晴教授团队开发了一种酶催化一步合成可电离化阳离子脂质的方法，2022年10月21日发表于ACS Nano杂志上，题目为“Enzyme-Catalyzed One-Step Synthesis of Ionizable Cationic Lipids for Lipid Nanoparticle-Based mRNA COVID-19 Vaccines（酶催化一步合成用于mRNA COVID-19疫苗的可电离化阳离子脂质）”。在作者合成构建的可电离化阳离子脂质化学文库中，AA3 DLin LNP表现最佳，呈现出优异的mRNA递送效率和长期储存能力。同时，通过正交设计来筛选AA3-DLin LNP配方发现，高比例的AA3-DLin 和磷脂DOPE显著提高了体外mRNA的转染效果。通过之后的一系列实验作者确定AA3-DLin/DOPE/胆固醇/DMG-PEG摩尔比为40：40：40：25：0.5为AA3-DLin LNP的最优配方，其体外转染效果分别比MC3 LNP、脂质体3000和ALC- 0315 LNP高6倍、3倍和2倍。此外，可降解性是脂质的一个基本特性，可以提高生物安全性，降低细胞毒性。数据表明，AA3-DLin是PBS水溶液（pH 7.4）溶液中的可降解材料。转染后1天，在mRNA与AA3-DLin（wt./wt.）的重量比为1：20时，未观察到任何AA3-DLin LNP配方的细胞毒性，结果表明，AA3-DLin LNP具有良好的生物安全性。在评估AA3-DLin LNP稳定性的实验中，在−20°C下储存了12个月的冷冻mLuc-LNP 转染效果与新鲜LNP相当，并没有下降，仍然产生较强的荧光素酶表达；冻干的LNP则显示转染效果下降。最后，作者评估了AA3-DLin mRNA COVID-19 疫苗的体内外效果。各组BALB/c小鼠(n = 5)分别肌肉注射12个月冻存和新鲜的AA3-DLin mRNA疫苗 (2 μg和10 μg)，空LNP组为安慰剂组。第14天，给予强化剂量，第28天收集血清样本。抗体水平显著增加，呈剂量依赖性关系，抗体的gmt上升到19118 (2 μg)和181875 (10 μg)，尤其值得注意的是经过12个月−20°C存储的mRNA疫苗免疫效果并没有受影响，与新鲜的AA3-DLin mRNA疫苗完全一致。（RNAScript）
厦门大学夏宁邵教授团队提出广谱新冠疫苗的免疫原构建新策略
近日，一篇题为 “Lineage-mosaic and mutation-patched spike proteins for broad-spectrum COVID-19 vaccine” 的研究论文在线发表于《细胞》子刊《细胞•宿主与微生物》（Cell Host & Microbe）。文章中，夏宁邵教授团队提出了一种“谱系嵌合-突变补丁”的免疫原构建策略，即通过对抗原性差异大的毒株进行S蛋白的结构域嵌合重组和突变改造，评价筛选出免疫原性强、抗原性互补程度高的免疫原组合，实现更广谱的抗原性覆盖。在该研究中，研究人员将B.1.620变异株S蛋白的N端结构域（NTD）与Gamma变异株的受体结合域和S2亚基（RBD-S2）嵌合重组，并在此基础上引入其他影响抗原性的RBD突变，成功构建了免疫原性强、抗原性与原型S蛋白（STFK）互补的嵌合免疫原STFK1628x及STFK1628y。其中， 包括Omicron BA.1、BA.1.1、BA.2、BA.2.12.1、BA.2.75、BA.4和BA.5。在仓鼠攻毒模型中，证实该疫苗能够高效保护新冠原型株和Beta、Omicron变异株的直接攻击。更重要的是，该研究还表明该二价疫苗可以阻断病毒从接种过疫苗的仓鼠传播到未接种过疫苗的个体。值得一提的是，两种新的免疫原STFK1628x及STFK1628y均是在Omicron出现之前设计构建的，却能高效诱导针对Omicron各种变异株的广谱中和抗体，表明该研究提出的免疫原构建新策略具有前瞻性。这些研究结果阐明了新冠变异株S蛋白的抗原性和免疫原性特征，可为开发COVID-19通用疫苗提供新思路。（Immunity Advances）
靶向保守的COVID-19复制转录复合物的恒河猴腺病毒疫苗的免疫原性和保护效力
一篇发表于npj vaccines名为Immunogenicity and protective efficacy of a rhesus adenoviral vaccine targeting conserved COVID-19 replication transcription complex的研究，证明了靶向沙贝病毒蛋白质组保守区域的T细胞疫苗策略的潜在效用。COVID-19 大流行标志着本世纪第三次冠状病毒大流行 (SARS-CoV-1、MERS、SARS-CoV-2)，强调需要鉴定和评价泛沙贝病毒疫苗的保守免疫原。本研究将沙贝病毒蛋白质组中最保守的区域鉴定为RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)和解螺旋酶蛋白的一部分，两者都是冠状病毒复制转录复合体(RTC)的一部分。适合度限制表明，随着SARS-CoV-2的继续进化，这些区域可能比S蛋白、N蛋白或M蛋白更好地保留T细胞反应的交叉反应潜能。试图确定在使用恒河猴腺病毒血清型52(RhAd52) 载体的小鼠中，疫苗诱导的对RTC高度保守区域的T细胞应答是否会降低SARS-CoV-2攻毒后的病毒载量。RhAd52.CoV.Consv疫苗在小鼠中产生了强大的细胞免疫，并导致用小鼠适应的SARS-CoV-2攻毒后鼻甲中的病毒载量显著降低。数据表明T细胞靶向泛沙贝病毒疫苗保守区域的潜在效用。（https://www.nature.com/articles/s41541-022-00553-2）
在小鼠和非人灵长类动物中，两亲性CpG疫苗可诱导有效的淋巴结激活和COVID-19免疫
一篇发表于npj vaccines名为Amphiphile-CpG vaccination induces potent lymph node activation and COVID-19 immunity in mice and non-human primates的研究，在小鼠和非人灵长类动物 (NHP) 中评价了与 SARS-CoV-2刺突受体结合域 (RBD) 免疫原混合的两亲性 (AMP) 佐剂AMP-CpG作为淋巴结靶向蛋白亚单位疫苗 (ELI-005)的效力。AMP介导的针对引流淋巴结的CpG DNA靶向导致了全面的局部免疫激活，其特征是广泛的转录重编程、炎症蛋白质组环境，和作为抗原导向的适应性免疫的关键协调者的先天性免疫细胞的激活。用AMP-CpG对小鼠进行初免-加强免疫，在多个解剖部位诱导了强效和持久的T细胞应答，这对预防严重疾病至关重要。再次暴露于抗原后，长期记忆反应迅速扩展。同时，RBD特异性抗体的寿命较长，并对变异型RBD表现出交叉反应性识别。在NHP中，AMP-CpG佐剂的初免-加强免疫安全且耐受性良好，同时促进产生多细胞因子的循环T细胞应答，可在不同变异株之间产生交叉反应。淋巴结中RBD特异性生发中心(GC) B细胞的扩增与快速血清转化相关，变异型特异性中和抗体应答超过恢复期人血浆中测定的应答。结果表明淋巴结佐剂靶向协调先天性免疫并产生对疫苗有效性至关重要的稳健适应性应答的前景。（https://www.nature.com/articles/s41541-022-00560-3）
其他治疗及检测方式：
利用未经处理唾液样本中的3CLpro酶活性，可进行1分钟超快速电化学检测
一篇发表于nature communications名为Ultrafast one-minute electronic detection of SARS-CoV-2 infection by 3CLpro enzymatic activity in untreated saliva samples的研究，报告了一种靶向病毒蛋白水解酶3CLpro的电化学检测方法，3CLpro是活动性感染的标志物。使用还原-氧化pH指示剂在样品孵育1分钟内直接检测未经处理唾液的蛋白水解活性。对50名受试者的唾液样本的临床检测结果显示，SARS-CoV-2检测具有较高的灵敏度和特异性，PCR检测结果也验证了这一点。再加上检测平台的超快速检测、简单、低成本和即时兼容性，使其成为真实世界SARS-CoV-2大规模筛查的一种有前景的方法。（https://www.nature.com/articles/s41467-022-34074-2）
市场及产业情况
歌礼与辉瑞就新冠口服药Paxlovid达成授权与供货协议，股价拉升13%
10月28日，歌礼制药发布公告，宣布其子公司已与辉瑞中国就利托那韦100毫克薄膜衣片签订授权与供应协议。根据协议，歌礼将非排他性地授权辉瑞中国在中国大陆使用歌礼的利托那韦片部分注册资料用于新冠药物Paxlovid，并为辉瑞中国在中国大陆生产和供应利托那韦片，以惠及中国大陆的患者。协议自签署之日起生效，有效期为5年。该产品实际供应量取决于协议期内辉瑞中国的实际采购订单。受此消息影响，歌礼股价午后拉升，一度涨幅超过13%。Paxlovid为口服小分子新冠病毒治疗药物，用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者，如老年人（60岁以上）或伴有一个或多个风险因素（如慢性肾病、糖尿病、心血管疾病和慢性肺部疾病）的患者。
（https://mp.weixin.qq.com/s/fV6-3Un8ljQ5Db7zqLaHLA）
流行病学
新冠病毒突变株比例持续增长，变种频出
2022年10月28日，美国疾控中心发布了最新的新冠病毒流行株检出情况。其中Omicron BA.5仍占比最多，但下降到了49.6%；即使加上BA.4的0.2%，BA.4/5也仅为49.8%，已经不过半。而其他更新的突变株则比例持续增长，其中BQ.1 为14.0%、BQ.1.1为13.1%、BA.4.6为9.6%、BF.7为7.5%、BA.5.2.6为2.8%、BA.2.75为1.8%、BA.2.75.2为1.2%。按照Science期刊一篇文章的评述，目前全球新冠疫情处于“新冠变种汤”的处境，即多种突变株同时出现，他们有共同的突变位点，但又在某个别点上有所不同，甚至重新组合（如XBB突变株）。（Hanson临床科研）
疾病研究
郑州大学/中棉所李付广研究员团队发现棉酚广谱抑制冠状病毒的新功能
近日，郑州大学/中国农业科学院棉花研究所李付广研究员团队的合成生物学研究组联合多家单位，发现棉花天然产物——棉酚可以广谱抑制多种冠状病毒，解析了其作用机制，为棉花副产品的综合利用开辟新途径。相关研究结果以“Gossypol broadly inhibits coronaviruses by targeting RNA-dependent RNA polymerases”为题在线发表在国际著名期刊《尖端科学（Advanced Science）》（IF=17.521，中科院一区TOP期刊）上。研究团队发现棉花极少感染ssRNA病毒，几乎未发生过由ssRNA病毒引起的棉花重大病害。带着这一发现，中棉所合成生物学研究组联合郑州大学、中国农业科学院哈尔滨兽医研究所和都市农业研究所、深圳市第三人民医院组成跨学科研究团队，进行联合攻关。病毒相关实验在哈尔滨兽医研究所及深圳第三人民医院完成。研究团队以SARS-CoV-2为实验模型，采用计算机高通量筛选、酶学验证、抗病毒实验和冷冻电镜表征等多学科交叉的方式，从棉花中筛选到一种重要的次生代谢物——棉酚，发现棉酚可以靶向结合RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）的活性口袋区域，通过阻止引物和模板的结合，从而高效抑制RdRp的活性，进而阻遏SARS-Cov-2及其变异株的复制。进一步研究发现，棉酚还对猪流行性腹泻病毒、猪急性腹泻综合征冠状病毒、禽传染性支气管炎病毒以及猪德尔塔冠状病毒具有抗性，表明棉酚能够广谱抑制冠状病毒。研究结果开辟了多学科交叉和多元化利用新方向，对促进棉花天然产物的研究和利用、拓宽棉花副产品的价值链具有重要意义。（病毒学界）
张抒扬课题组合作揭示新冠病毒核衣壳蛋白与RNA潜在组装机制
2022年10月27日，北京协和医院、生命中心临床PI张抒扬课题组联合清华大学生命学院薛毅课题组以及中国科学院上海药物研究所徐华强课题组共同在Science Bulletin上发表题为“Antiviral drugs design based on structural insights into the N-terminal domain and C-terminal domain of the SARS-CoV-2 nucleocapsid protein”的研究文章。研究团队分别解析了SARS-CoV-2 N蛋白的NTD和CTD的晶体结构，同时首次解析了NTD与RNA复合物（NTD-RNA）的晶体结构。整体上，NTD的晶体结构表现为独特的四聚体结构，NTD-RNA复合物的晶体结构揭示了不同的RNA结合模式，这可能有助于帮助人们加深对RNP的形成过程的认知。同时，研究团队还通过药物筛选，发现第三代抗生素头孢曲松钠（ceftriaxone sodium），是一种能够同时与NTD和CTD结合的小分子化合物。通过进一步的核磁滴定实验发现，得到NTD与头孢曲松钠关键的结合位点，并通过分子对接获得了复合物模型，与NTD-RNA复合物的结构相比，发现二者与NTD的结合位点是相似的。所以，头孢曲松钠通过阻断RNA与NTD的结合，抑制RNP的形成，从而阻断SARS-CoV-2病毒的生活周期。该项工作为研究SARS-CoV-2中RNP形成的分子机制提供了基础，也为靶向N蛋白的抗病毒药物设计的后续研究提供新的见解。（病毒学界）
卢洪洲和刘映霞团队最新研究为新一代疫苗研发提供重要参考
为了准确评价Omicron毒株不同突变株的免疫原性，深圳三院研究团队系统评估了Delta、BA.1 和BA.2初次感染和突破感染患者血浆对Delta、BA.1、BA.2以及BA.4/5突变株的中和活性，相关研究结果以“Comparative neutralization profiles of naive and breakthrough infections with Delta, Omicron BA.1 and BA.2 variants of SARS-CoV-2”为题于近日在线发表在Nature子刊Signal Transduction and Targeted Therapy杂志，为新一代疫苗的研发提供了重要的参考信息。该研究纳入了215名不同突变株的感染患者，其中Delta毒株感染患者46名、BA.1毒株感染患者47名以及BA.2毒株感染患者122名。假病毒中和实验结果显示，初次感染Delta、BA.1和BA.2毒株均能够诱导机体产生感染毒株特异性中和抗体反应，但是BA.2初次感染感染诱导的针对感染毒株的中和效价显著低于Delta和BA.1毒株。此外，Delta和BA.1初次感染诱导的针对其他毒株的中和效价显著下降，而BA.2初次感染诱导的针对其他毒株的中和效价与BA.2相比没有显著差异。突破感染患者分析结果显示，3个毒株突破感染诱导的针对感染毒株的中和抗体均显著高于初次感染，同时BA.2突破感染诱导的针对感染毒株的中和效价也要低于Delta和BA.1毒株。分析结果也显示，Delta和BA.1突破感染所诱导的针对其他毒株的中和效价同样显著下降，其中针对BA.4/5毒株的中和效价降低最明显；而BA.2突破感染诱导的中和抗体针对BA.1、BA.4/5和Delta毒株都具有很好的交叉保护活性，中和效价与BA.2相比没有统计学差异。此外，通过组间对比以及相关性分析，研究团队发现毒株中和效价的下降水平与性别、年龄、疾病严重程度、住院期间Ct值以及感染与疫苗接种的间隔时间没有明显相关性。（病毒学界）
周文良教授团队与钟南山院士团队合作在STTT发表论文揭示新冠肺炎迁延不愈的病理新机制
日前，中山大学生命科学学院周文良教授团队与钟南山院士团队合作，在SARS-CoV-2致病机理方面取得重要进展。该研究以呼吸道上皮细胞株和原代培养的人气道上皮细胞为体外研究模型，结合气道内滴注SARS-CoV-2病毒蛋白与活病毒攻毒的小鼠在体模型，发现SARS-CoV-2核衣壳蛋白可与宿主细胞Smad3蛋白互作，通过募集microRNA-145介导氯离子通道囊性纤维化跨膜传导调节因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）的表达下调，从而抑制了跨上皮氯离子的分泌活动。鉴于氯离子分泌受阻很可能会导致细胞内氯离子稳态失衡，该研究进一步通过显微离子成像技术，发现SARS-CoV-2核衣壳蛋白刺激可引起呼吸道上皮细胞内氯离子浓度异常升高，进而通过激活下游的氯离子敏感蛋白——血清糖皮质激素调节激酶1（serum glucocorticoid regulated kinase 1，SGK1）介导NF-κB信号通路活化，诱导炎症反应的发生。另一方面，SARS-CoV-2核衣壳蛋白还可以通过NF-κB依赖的途径介导磷酸二酯酶4（phosphodiesterase 4，PDE4）的表达上调，降低细胞内cAMP水平，进一步引起CFTR关闭，促使细胞内氯离子浓度维持在高水平，从而导致炎症反应迁延不愈。与之相反，抑制/敲除SGK1，或予以PDE4抑制剂干预，均可以显著抑制SARS-CoV-2核衣壳蛋白刺激所引起的持续性气道炎症。该研究工作是国际范围内率先报道的系统性阐述细胞内氯离子及其下游信号网络在病毒感染所致呼吸系统损伤中的作用机制研究，对COVID-19的新药研发与治疗策略探索具有重要的理论指导意义。（病毒学界，https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35896532/）
Omicron BA.1、BA.2和BA.3变异导致逃避免疫显性CD8+ T细胞应答的识别
一篇发表于nature communications名为Ablation of CD8+ T cell recognition of an immunodominant epitope in SARS-CoV-2 Omicron variants BA.1, BA.2 and BA.3的研究，表明Omicron变异的变化也可导致逃避免疫显性T细胞应答的识别。多项研究表明接种疫苗的个体对Omicron变异株的抗体介导的中和作用降低。初步观察认为T细胞不太可能受到Omicron变化的影响。然而，人类白细胞抗原遗传的复杂性及其对免疫显性T细胞表位选择的影响表明，T细胞免疫的维持可能并不普遍。本研究描述了 Omicron BA.1, BA.2和BA.3的变化对刺突特异性T细胞识别的影响。这些T细胞构成了HLA-A*29:02+ COVID-19恢复期和接种疫苗者的免疫显性CD8+ T细胞应答，然而它们不能识别Omicron编码序列。这些结果表明除了逃避抗体介导的免疫外，Omicron变异的变化也可导致逃避免疫显性T细胞应答的识别。(https://www.nature.com/articles/s41467-022-34180-1）
维生素D介导COVID-19和骨质疏松症的共享机制和相互作用
一篇发表于scientific reports名为Shared mechanisms and crosstalk of COVID-19 and osteoporosis via vitamin D的研究，发现VitD可能作为COVID-19和骨质疏松的预防和治疗药物。近年来越来越多的证据表明，维生素D (VitD)不足与COVID-19的发病率和临床表现密切相关。VitD不足人群(包括骨质疏松患者)更易感染SARS-COV-2, COVID-19患者病情加重或发生骨质疏松。然而，目前尚不清楚骨质疏松和COVID-19发病是否与维生素D不足有关。本研究在总共243个VitD靶点中，确定了治疗COVID-19和骨质疏松的42个共同VitD靶点。生物信息学分析发现VitD-COVID-19-骨质疏松网络中有8个核心靶点(EGFR、AR、ESR1、MAPK8、MDM2、EZH2、ERBB2和MAPT)。这些靶点通过VitD介导的常规免疫和骨免疫机制，参与了对肺纤维化、骨结构完整性和细胞因子至关重要的ErbB和MAPK信号通路。分子对接证实VitD与预测靶点紧密结合。这些发现支持VitD可能靶向肺纤维化和骨结构完整性以及免疫系统整合网络中的共同信号通路。因此，VitD可能作为COVID-19和骨质疏松的预防和治疗药物。（https://www.nature.com/articles/s41598-022-23143-7）
SARS-CoV-2通过刺突蛋白驱动人小胶质细胞 NLRP3 炎症小体激活，有望开发新型抗病毒药物
一篇发表于molecular psychiatry名为SARS-CoV-2 drives NLRP3 inflammasome activation in human microglia through spike protein的研究，探讨了SARS-CoV-2与小胶质细胞NLRP3炎症小体激活的相关性。越来越多的报告表明SARS-CoV-2感染也可导致严重的神经系统表现，包括促发可能的帕金森病病例。由于小胶质细胞NLRP3炎症小体激活是神经退行性变的主要驱动因素，因此本研究中探讨了SARS-CoV-2是否可促进小胶质细胞NLRP3炎症小体激活。使用表达人血管紧张素转换酶2 (hACE2)的转基因小鼠感染SARS-CoV-2作为COVID-19临床前模型，与未感染小鼠相比，确定了大脑中存在病毒、小胶质细胞活化和NLRP3炎症小体上调。接下来，利用人单核细胞来源的小胶质细胞模型，鉴定SARS-CoV-2分离株可在病毒无复制的情况下结合并进入人小胶质细胞。即使在没有其他启动信号的情况下，病毒和小胶质细胞的这种相互作用也直接诱导了强大的炎性小体激活。在机制方面，证明了纯化的SARS-CoV-2刺突糖蛋白以ACE2依赖的方式激活LPS诱导的小胶质细胞中的NLRP3炎症小体。刺突蛋白还可以通过NF-κB信号通路激活小胶质细胞中的炎性小体，从而通过ATP、尼日利亚菌素或α-突触核蛋白激活小胶质细胞。值得注意的是，在α-突触核蛋白原纤维存在的情况下，SARS-CoV-2和刺突蛋白介导的小胶质细胞炎症小体活化显著增强，而NLRP3抑制可完全消除这一激活。最后，我们证明与未接受治疗的SARS-CoV-2感染小鼠相比，经口给予NLRP3抑制药物MCC950治疗的SARS-CoV-2感染hACE2小鼠显著降低了小胶质细胞炎症小体活化，生存率增加。这些结果支持SARS-CoV-2激活小胶质细胞天然免疫的可能机制，这可以解释COVID-19感染者更易出现类似帕金森病的神经系统症状，以及潜在的干预治疗途径。（https://www.nature.com/articles/s41380-022-01831-0）
方泰达生物医药是一家致力于以国际医药研发品质为中国企业提供专业技术服务的CRO公司。公司总部UnitedResearch Laboratories, LLC.(URL)位于美国费城，源于有35年美国制药行业经验的CDMO组织，拥有130多个成熟的制剂处方工艺、2,000多个化合物合成工艺和40多个原料药生产工艺。方泰达生物医药在郑州经开区综合保税区建有3800平米的药学研究实验室，研发质量体系符合中美双报标准，现提供以核苷类/杂环类/PROTAC等化合物定制合成、医药中间体和原料药的工艺开发和优化、口服缓控释制剂/注射制剂/外用制剂产品处方工艺开发和优化、分析方法开发和验证/杂质研究/稳定性研究/分析检测等质量研究服务。
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