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新冠周报2022年10月14日


制药行业关注的新冠资讯，一周一次，一网打尽


治疗进展


上市后药物：

  • Paxlovid可以显著降低服药患者死亡风险

2022年10月8日，香港大学医学院Gabriel Leung等在Lancet发表了迄今最大的新型冠状病毒抗病毒药Paxlovid和Molnupiravir对于Omicron有效性的真实世界病例对照研究。这项报告的题目是“Real-world effectiveness of molnupiravir and nirmatrelvir plus ritonavir against mortality, hospitalisation, and in-hospital outcomes among community-dwelling, ambulatory patients with confirmed SARS-CoV-2 infection during the omicron wave in Hong Kong: an observational study”。研究共入组1,074,856名非住院COVID-19患者，5,383人接受了Molnupiravir，6,464人接受了Paxlovid治疗。接受两种药的患者分别86%(Paxlovid)和89%(Molnupiravir)在60岁以上，且绝大多数未完成疫苗的基本免疫接种（完全接种的比例：33% vs. 16%）。研究指出，口服药物使用越早，对老年人越有效。这项研究是香港大学之前在Lancet ID上发表的研究的进一步扩大研究，结论和以色列的真实世界研究一致，就是：Paxlovid可以显著降低服药患者死亡风险，这些研究反复验证了该药物3期临床试验结果。（Hanson临床科研）

  • 三叶草生物宣布其疫苗申报上市

10月10日，三叶草生物宣布其疫苗SCB-2019申报上市。目前，三叶草生物已经向国内 NMPA 滚动提交新冠疫苗的注册申请，预计在 2022 年第四季度完成。预计在第四季度，还将向欧盟 EMA 和世卫组织 WHO 提交注册申请。此外，在 2022 年第三季度，三叶草生物与巴西和印度尼西亚的注册机构举行了递交注册申请相关的会议，这是该公司正在进行中的计划的一部分，即战略性地在一些国家递交注册申请以及拟定潜在的双边供应协议。基于正在进行的注册申请的递交、积极的异源加强针结果，以及潜在的第四剂加强针推广，三叶草生物一直积极准备，以便在获得注册批准后实现中国商业化上市。三叶草生物已建立起中国和全球研发团队、生产和商业化能力，计划继续利用其成熟的自主研发能力和 Trimer-Tag 技术，以及成功的国际合作经历，建立一个创新和潜在领先的疫苗组合。目前，该公司正在持续开发三聚体化疫苗。（Insight数据库）

  • 羟苯磺酸钙通过抑制病毒与硫酸乙酰肝素结合，减少SARS-CoV-2进入内皮细胞，有望开发新适应症

一篇发表于Scientific reports名为Calcium dobesilate reduces SARS-CoV-2 entry into endothelial cells by inhibiting virus binding to heparan sulfate的研究，发现羟苯磺酸钙可阻止刺突蛋白与细胞表面结合，并减少病毒进入。已有报道表明SARS-CoV-2利用细胞表面硫酸乙酰肝素作为附着因子，促进与宿主细胞的初始相互作用。硫酸乙酰肝素与SARS-CoV-2刺突糖蛋白的受体结合域相互作用，阻断这种相互作用可以降低细胞感染。研究者和其他人最近报道了2,5-二羟基苯甲酸化合物家族干扰生长因子分子中带正电的凹槽与带负电的细胞表面硫酸乙酰肝素的结合。假设羟苯磺酸钙(CaD)——2,5-二羟基苯甲酸的钙盐——可能也会干扰SARS-CoV-2刺突蛋白与硫酸乙酰肝素的结合。通过使用慢病毒SARS-CoV-2刺突蛋白假型颗粒，发现CaD可以显著减少假病毒进入内皮细胞。相反，CaD不影响表达VSVG的慢病毒的细胞感染。CaD还可以阻止体外灌注小鼠肾脏中SARS-CoV-2刺突蛋白的滞留。通过微流体培养内皮细胞，发现CaD阻止了刺突蛋白与硫酸乙酰肝素糖萼的相互作用。由于CaD没有不良副作用，并被批准用于人类的其他医疗适应症，本文发现可以迅速转化为临床研究。

（https://www.nature.com/articles/s41598-022-20973-3）


2/3期药物：

  • Oravax Medical口服新冠疫苗I期临床数据积极

10月7日，Oramed公司宣布，其子公司Oravax Medical开发的口服新冠疫苗I期临床数据积极，达到免疫原性和安全性的主要和次要终点。

这是一项旨在评估两种浓度新冠疫苗安全性、耐受性、免疫原性的I期临床试验，共纳入24名健康受试者，间隔21天以2剂方案给药，为期24周。结果显示，口服新冠疫苗可诱导患者机体产生高滴度的中和抗体，且未观察到包括轻微症状在内的安全问题。该口服新冠疫苗靶向新冠病毒的3种主要表面蛋白，包括刺突蛋白(Spike)、包膜蛋白(Membrane)和膜糖蛋白(Envelope)，对现有流行株和新变异株都可以提供保护。（医药魔方Info）

  • 万泰生物鼻喷疫苗 III 期临床取得关键进展

近日，北京万泰生物药业股份有限公司与厦门大学、香港大学合作研发的鼻喷流感病毒载体新冠肺炎疫苗已完成III期临床试验的中期主数据分析，并获得了关键性数据。本次鼻喷新冠疫苗III期临床试验采用病例驱动的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照设计，主要目的为评价该疫苗的有效性和安全性。本研究在四个国家开展III期临床试验，在18岁及以上的成年人（根据既往是否有接种过新型冠状病毒疫苗接种史和年龄进行分层）中按1:1接种鼻喷新冠疫苗或安慰剂，该疫苗与安慰剂均使用外观一致的西林瓶包装，每剂次双侧鼻腔共接种剂量0.2mL，按照0d，14d 的免疫程序接种两剂。根据现阶段试验结果显示：疫苗组和安慰剂对照组总体不良反应率均为 12.4%；全部受试者中住院及以上新冠病例（WHO 评分 4 分及以上，包括国家药监局定义的重症）均在安慰剂组，鼻喷新冠疫苗的保护效力为100%。鼻喷新冠疫苗是在双重减毒的季节性流感病毒(CA4-DelNS1)载体内插入新冠病毒保护性抗原的RBD基因序列构建而成的减毒活病毒载体疫苗，经鼻腔喷雾接种，用于预防新冠病毒感染引发的疾病。该疫苗是国家部署的我国 5 条新冠疫苗研发技术路线之一，由万泰生物与香港大学、厦门大学合作研发。（Insight数据库）

  • 含β二价加强疫苗预防COVID-19的安全性、免疫原性和抗体持久性：一项II/III期试验

一篇发表于Nature medicine名为Safety, immunogenicity and antibody persistence of a bivalent Beta-containing booster vaccine against COVID-19: a phase 2/3 trial的研究，报告了一项正在进行中的开放性II/III期试验的中期结果，该试验评估了二价候选疫苗mRNA-1273.211的安全性和免疫原性。该候选疫苗含有编码原始SARS-CoV-2和β变异株S蛋白的等量mRNA，在接种mRNA-1273初级疫苗后约8.7~9.7个月，进行50µg(n=300)和100µg(n=595)首次加强针的接种(NCT04927065)。主要目的是评估mRNA-1273.211的安全性和反应原性，并证明其与mRNA-1273 100µg初级疫苗相比的非劣效性。此外，预先设定的免疫原性目的是证明其抗体应答优于先前批准的mRNA-1273 50µg加强剂。接种28天后进行测量，mRNA-1273.211加强剂(50µg或100µg)诱导产生的针对原始SARS-CoV-2和β变异株的中和抗体应答高于再次接种一剂mRNA-1273初级疫苗(NCT04470427)。接种50µg mRNA-1273.211加强剂后28天和180天，针对原始SARS-CoV-2以及Beta、Omicron BA.1和Delta变异株的抗体应答也高于接种50µg mRNA-1273加强剂(NCT04405076)，并且达到了所有预设的免疫原性目标。二价mRNA-1273.211加强剂(50µg)的安全性和反应原性与mRNA-1273加强剂(50µg)相似。初级系列免疫接种不能设定中和抗体应答的上限，而加强剂量的二价疫苗可诱导产生稳健的免疫应答，其滴度可能对COVID-19产生预防作用。这些结果表明，二价加强疫苗可再次诱导针对多种变异株的强效、持久和广泛的抗体应答。（https://www.nature.com/articles/s41591-022-02031-7）


临床前药物：

  • DNA递送抗体鸡尾酒疗法表现出改善的PK，并可预防性免疫SARS-CoV-2

一篇发表于Nature communications名为DNA-delivered antibody cocktail exhibits improved pharmacokinetics and confers prophylactic protection against SARS-CoV-2的研究，比较了重组单克隆抗体COV2-2196和COV2-2130(二者改造为临床鸡尾酒疗法恩适得：替沙格韦单抗联合西加韦单抗)与优化的核酸启动形式。在SARS-CoV-2预防的多种动物攻毒模型中，体内表达的DNA编码单克隆抗体(DMAb)的功能谱分析显示，其与蛋白递送表现出相似的特异性、广泛的抗病毒效力和相当的保护效力。在PK研究中，DNA递送驱动了显著的血清抗体滴度。与蛋白质递送给药相比，抗体滴度得到了更好的维持。此外，对血清来源的DMAb进行的冷冻电镜研究首次提供了体内发射抗体的高分辨率可视化，揭示了可能促进与三聚体抗原协同结合和对包括Omicron谱系在内的变异株的广泛活性的新的相互作用。
（https://www.nature.com/articles/s41467-022-33309-6）

  • 一种基于SARS-CoV-2变异株CD4+和CD8+T细胞保守表位的新型疫苗

一篇发表于Scientific reports名为A novel vaccine based on SARS-CoV-2 CD4+ and CD8+ T cell conserved epitopes from variants Alpha to Omicron的研究，利用免疫信息学和计算机方法设计了一种多表位多变体疫苗。它由S、M、N、E、ORF1ab、ORF6和ORF8蛋白的高度混杂和强HLA结合的CD4+和CD8+T细胞表位组成。根据每个WHO分支的一个基因组分析，这些表位在Wuhan-Hu1、Alpha、Beta、Gamma、Delta、Omicron、Mµ、Zeta、Lambda和R1变异株中100%保守。利用这些变异株的3,630,666个SARS-CoV-2基因组的GISAID元数据和Epsilon、Lota、Theta、Eta、Kappa和GH490 R分支的额外基因组进行了扩展表位保守性分析，证实了表位的高度保守性。在所有基因组中，除1个CD4肽外，其余所有CD4肽均表现出高于97%的保守水平。除了一个CD8表位外，其余均显示出高于96%的保守水平，绝大多数高于99%。本研究设计了一种多表位、多变量的重组疫苗，该疫苗具有稳定、轻度疏水和无毒的特点。该疫苗与TLR4分子对接良好，在无佐剂的情况下促进了较强的B细胞和Th1记忆免疫应答，高水平分泌IL-2、IFN-γ，低水平分泌IL-12、TGF-β和IL-10，不分泌IL-6。体内实验研究应证实该疫苗可进一步作为具有交叉保护特性的预防工具使用。
（https://www.nature.com/articles/s41598-022-21207-2）

  • COVID-HIGIV在感染SARS-CoV-2动物模型中的有效性

一篇发表于Scientific reports名为Efficacy of COVID-HIGIV in animal models of SARS-CoV-2 infection的研究，开发出一种抗SARS-CoV-2静脉注射(人)免疫球蛋白(COVID-HIGIV)，这是使用恢复期血浆治疗的潜在改善疗法。本报告评估了COVID-HIGIV在感染SARS-CoV-2的仓鼠和小鼠模型中的有效性。对小鼠和仓鼠进行的COVID-HIGIV治疗显著降低了肺部的病毒载量。在接受COVID-HIGIV治疗的动物中，感染相关引起的体重减轻减少，动物恢复至基线体重的速度比PBS对照组快。在仓鼠中，COVID-HIGIV治疗减少了感染相关的肺部病理，包括肺部炎症和肺中的肺细胞肥大。这些结果支持正在进行的COVID-HIGIV门诊治疗的安全性和有效性评估试验(NCT04910269, NCT04546581)。（https://www.nature.com/articles/s41598-022-21223-2）

  • 芳基香豆素通过抑制S蛋白/ACE2相互作用干扰SARS-CoV-2的发病机制

一篇发表于Scientific reports名为Arylcoumarin perturbs SARS-CoV-2 pathogenesis by targeting the S-protein/ACE2 interaction的研究，鉴定出三种芳基香豆素衍生物，即4,6,8-三(萘-2-基)-2H-色烯-2-酮 (NF1)、8-(4-羟苯基)-4,6-二(萘-2-基)-2氢-色烯-2-酮 (NF12) 和8-(4-羟苯基)-3,6-二(萘-2-基)-2氢-色烯-2-酮 (NF-13)，它们对SARS-CoV-2的S蛋白和人血管紧张素转换酶2(ACE2)受体的连接处具有较高的结合亲和力。利用分子对接分析，确定了这些有效抑制剂的假定结合位点。值得注意的是，分子动力学 (MD) 模拟和 MM-PBSA 研究证实，这些抑制剂具有以最小能量结合S蛋白/ACE2蛋白复合物的潜在能力。此外，两个主要问题是S蛋白N501Y和D614G的适应性突变，在对接分析中显示出与NF-13的强亲和力。此外，还需要进行体内外研究来证实上述发现，并开发抑制剂作为潜在的抗SARS-CoV-2药物。

（https://www.nature.com/articles/s41598-022-20759-7）

  • 基于三重RBD的粘膜疫苗可针对SARS-CoV-2变异株提供广泛保护

一篇发表于Cellular & molecular immunology名为A triple-RBD-based mucosal vaccine provides broad protection against SARS-CoV-2 variants of concern的研究，设计了一种嵌合的三重RBD(棘突蛋白受体结合域)免疫原3Ro-NC，在一个新的蛋白质支架中包含一个Delta RBD和两个Omicron RBD。3Ro-NC可诱导对SARS-CoV-2变异株产生强效和广泛的RBD特异性中和免疫。值得注意的是，3Ro-NC加粘膜佐剂KFD(3Ro-NC+KFDi.n)鼻内免疫可诱导协同黏膜IgA和和针对Omicron的更高的中和抗体特异性(更近的抗原距离)。在Omicron挑战的人类ACE2转基因小鼠中，3Ro-NC+KFD鼻内给药免疫可显著降低肺组织病理变化，降低肺(85.7倍)和鼻甲(13.6倍)中的病毒RNA拷贝数。鼻病毒学控制与RBD特异性分泌IgA抗体高度相关。数据表明3Ro-NC+KFD是一种有希望的粘膜候选疫苗，可预防Omicron感染、病理发展和传播潜力。

（https://www.nature.com/articles/s41423-022-00929-3）

  • 在SARS-CoV-2易感细胞系中，抗体干预阻碍了半乳糖凝集素-3结合蛋白刺激的IL-6表达

一篇发表于Scientific reports名为Galectin-3 binding protein stimulated IL-6 expression is impeded by antibody intervention in SARS-CoV-2 susceptible cell lines的研究，Galectin-3(Gal-3)是一种存在于不同类型细胞(即上皮细胞和炎性细胞)表面的受体，可以作为评估COVID-19的严重程度的标志物。Gal-3通过其结合蛋白(Gal-3BP)的激活与促炎性细胞因子的产生直接相关，促炎性细胞因子导致在重度COVID-19患者中观察到的细胞因子风暴(CS)。本研究发现Gal-3BP凝集素结合区域的重组片段D2能够以β-半乳糖苷依赖的方式刺激结肠和肺上皮细胞系中IL-6的表达。进一步发现抗Gal-3BP单克隆抗体1959可减少D2诱导的IL-6扩增。数据证实并扩展了先前发现的Gal-3BP介导的IL-6诱导的研究结果，揭示了其抗体介导的s阻断在预防和治疗COVID-19患者的CS和重症疾病中的潜力。

（https://www.nature.com/articles/s41598-022-20852-x）


疾病研究

  • 饶子和/娄智勇团队发现SARS-CoV-2全新的RNA加帽机制

2022年10月4日，清华大学医学院饶子和教授、娄智勇教授团队与广州实验室、上科大等单位合作，在Cell上发表了题为“A mechanism for SARS-CoV-2 RNA capping and its inhibition by nucleotide analogue inhibitors”的研究论文，在新冠病毒中发现了一种生物界中全新的RNA加帽途径，阐明核苷类抗病毒药物抑制该过程的分子机制，并提出全新的“induce-and-lock”的药物设计机制。该工作于2022年10月5日在Cell在线发表。该研究团队发现新冠病毒能够利用其转录复制复合体中的单链核酸结合蛋白nsp9作为媒介，介导全新的加帽过程。该过程分为两个阶段，第一阶段，聚合酶NiRAN结构域水解新生核酸链5’三磷酸末端成为单磷酸末端，并将剩余的单磷酸末端与nsp9蛋白N端第一个氨基酸(Asn1)的氨基共价连接，形成RNA-nsp9中间产物，该过程被命名为“RNAylation”过程。第二阶段，聚合酶NiRAN在其“G口袋”中结合一个GTP分子，诱导NiRAN结构域发生构象变化，将一个称之为“断键水分子”的水分子向RNA与nsp9共价键的距离推进至3.8 Å，使其发挥亲和攻击能力，导致RNA与nsp9间的共价键断裂，再由断键形成的高能基团攻击GTP，最终形成帽核心结构(GpppA)。（病毒学界）

  • BA.2.75突变株感染性与免疫逃逸能力更强

2022年10月4日，中国科学院生物物理所王祥喜课题组联合北京大学--昌平实验室谢晓亮/曹云龙团队在Cell Host & Microbe杂志上在线发表了名为Characterizations of enhanced infectivity and antibody evasion of Omicron BA.2.75的论文，同期（9月28日），美国俄亥俄州立大学华裔病毒学家刘善虑教授团队也在Cell Host & Microbe杂志上在线发表了名为Evasion of Neutralizing Antibody Responses by the SARS-CoV-2 BA.2.75 Variant，两篇论文相互佐证，结论基本一致，引发高度专注。研究人员发现，1）BA.2.75通过增强与hACE2的亲和力从而提高传播能力；2）可以更加充分地利用低pH环境下的内体入胞途径实现其感染能力的提升。3）在BA.2.75的RBD上出现的额外的D339H、N460K、R493Q和G446S突变使得其能够逃逸某些抗体类型；4）研究人员根据38种NTD靶向的抗体的表位将其分为四类：α、β、γ和δ。其中α类抗表位由于频繁突变只具有极其有限的中和广度。BA.2.75所携带的NTD突变主要位于α和β类抗体的表位上，这也引起了对BA.2和BA.5有中和活性的NTD抗体的在BA.2.75中进一步逃逸。（病毒学界）

  • 小分子筛选发现调节巨噬细胞“训练免疫”和SARS-CoV-2感染的因子

近日，来自美国的科研人员在Cell Reports上发表文章，该研究优化了之前描述的人类巨噬细胞TNF报告系统，对可提供训练免疫的先天免疫调节剂进行筛选，最终确定Syk激酶抑制剂和化合物rutacararpine (RUT)都是有望用于巨噬细胞训练和炎症性输出的治疗调节分子。研究表明，1）通过药理活性分子库的筛选确定化合物RUT和Syk抑制剂IV训练巨噬细胞改变细胞因子的输出。2）RUT可消除巨噬细胞中b-葡聚糖诱导的免疫训练和LPS耐受。3）抑制Syk激酶活性促进NFAT2的核穿梭。4）Syk抑制剂IV训练的巨噬细胞对病毒感染具有抵抗力。一些激活先天免疫反应的微生物分子已被证明可以重新编排宿主细胞染色质拓扑结构和代谢状态，以增强针对第二信使的免疫反应，这种现象被称为“训练免疫”。（Immunity Advances）

  • 重度COVID-19诱导抗血管紧张素II自身抗体，与血压失调和疾病严重程度相关

近日，一篇发表于Science 名为Severe COVID-19 induces autoantibodies against angiotensin II that correlate with blood pressure dysregulation and disease severity 的研究，新冠重症患者可能会出现危及生命的呼吸窘迫、血压失调和血栓形成，这些症状被认为与血管紧张素转换酶2(ACE2)活性受损有关，ACE2是SARS-CoV-2的主要进入受体，也通过将血管收缩肽血管紧张素II(AngII)转换为血管加压肽来严格调节血压。相当比例的新冠肺炎住院患者产生了抗血管紧张素II的自身抗体，其存在与低血氧合、血压调节障碍和整体更高的疾病严重性相关。抗AngII抗体可以在对SARS-CoV-2蛋白Spike或受体结合域(RBD)的特异性免疫反应后产生，它们可以与之交叉结合，表明AngII和Spike/RBD之间存在一些表位模拟。这些结果为SARS-CoV-2免疫反应如何损害血压调节提供了重要的见解。
（https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abn3777）

  • 仓鼠和人类感染SARS-CoV-2会导致康复后持续和独特的全身性扰动

近日，一篇发表于Science 名为SARS-CoV-2 infection in hamsters and humans results in lasting and unique systemic perturbations after recovery的研究表明， 研究者比较了SARS-CoV-2或甲型流感病毒(IAV)感染后金黄地鼠的短期和长期全身反应，用以考察新冠后遗症潜在的生物学机制。结果表明，SARS-CoV-2对肺和肾造成永久性损伤的能力超过IAV，并对嗅球(OB)和嗅上皮(OE)产生独特影响。尽管缺乏可检测到的感染性病毒，OB和OE表现出髓系和T细胞活化、促炎性细胞因子产生和干扰素反应，与病毒清除后延长1个月的行为变化相关。这些持续的转录变化也可以从COVID-19恢复个体分离的组织中得到证实。这些数据强调了持续性COVID-19症状的分子机制，并提供了探索未来治疗的小动物模型。

（https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abq3059）


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