新冠周报2022年10月7日


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治疗进展


上市后药物:

  • Moderna二价疫苗mRNA-1273.214针对Omicron免疫原性优于mRNA-1273

10月6日,发表于新英格兰杂志名为A Bivalent Omicron-Containing Booster Vaccine against Covid-19的文献报导了Moderna奥密克戎二价加强疫苗mRNA-1273.214II/III期临床试验中期结果,mRNA-1273.214已经获得FDA紧急授权,但其安全性和免疫原性尚不清楚。该研究主要进行安全性评估(28天内的不良反应事件)、免疫原性评估(作为第二针加强针接种后28天,mRNA-1273.214针对奥密克戎的抗体反应不劣于或优于mRNA-1273,针对原始毒株的抗体反应不劣于mRNA-1273)及探索性目标(SARS-COV-2感染的发生率)。结果显示在 mRNA-1273.214和 mRNA-1273接种后28天,针对 omicron 的估计几何平均滴度分别为2479.9(95% CI,2264.5至2715.8)和1421.2(95% CI,1283.0至1574.4) ,几何平均滴度比为1.75(97.5% CI,1.49至2.04) , mRNA-1273.214符合预先设定的优效标准;两组与疫苗接种相关的不良事件总发生率分别为5.7% 和5.8%,安全性相当;两组分别有11名和9名参与者发生感染,但由于随访时间有限而且不作为主要评估指标,无法得出有效性结论,有待进一步观察。
(https://www.nature.com/articles/s41589-022-01149-6#Sec10)

  • 腺病毒新冠疫苗和单克隆抗体同时使用不会损害免疫效果,为临床实践提供指导

近日发表于SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE一篇名为A bivalent SARS-CoV-2 monoclonal antibody combination does not affect the immunogenicity of a vector-based COVID-19 vaccine in macaques的研究,对新冠疫苗及单克隆抗体给药顺序进行考察,疫苗和单克隆抗体(mAb)治疗是抗击2019冠状病毒疾病大流行的主要手段,临床存在联用的情况,然而,目前尚不清楚同时接种疫苗和单克隆抗体,还是在接种后不久接种另一种疫苗会影响疫苗的效力。研究人员同时给非人灵长类动物注射基于腺病毒的 SARS-CoV-2疫苗和 SARS-CoV-2特异性单克隆抗体混合物。结果显示,与疫苗同时给予单克隆抗体混合物不会损害疫苗诱导的动物体液免疫或细胞免疫,这表明同时给予这些治疗不会损害疫苗在人体中的功效,为临床实践提供指导。
(https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abo6160)

  • 第二剂加强接种无法预防Omicron突变株的传染,但有效地预防Omicron感染后死亡风险

近日,美国CDC在周报中发表了第二剂疫苗接种对预防Omicron突变株的有效性,报告的题目是“Effectiveness of a Second COVID-19 Vaccine Booster Dose Against Infection, Hospitalization, or Death Among Nursing Home Residents — 19 States, March 29–July 25, 2022”。研究共纳入美国196家疗养院9,527名受试者,其中3,245名接种了第二剂加强针。受试者的平均年龄为78岁。观察期涵盖Omicron BA.2突变株和BA.4/5突变株。与仅接种了第一次加强针的人群相比,接种了第二剂 mRNA COVID-19 疫苗加强剂量人群,在 60 天时,疫苗预防感染的有效性仅为 25.8% (95% CI = 1.2–44.3) ,预防住院的有效性为60.1% (95CI = -18.8-91.5) ,预防病死的有效性为89.6% (95% CI = 45.0-100.0)。第二剂加强接种几乎无法预防Omicron突变株的传染(VE 25.8%),但仍非常有效地预防Omicron感染后死亡风险(VE 89.6%)。(Hanson临床科研)

  • 沃森新冠mRNA疫苗获印度尼西亚紧急使用授权

当地时间9月29日,印度尼西亚国家食品药品监管局宣布,授予我国新型冠状病毒mRNA疫苗紧急使用授权,用于18周岁及以上人群通过主动免疫来预防新冠病毒肺炎。这款新冠病毒mRNA疫苗由中国人民解放军军事科学院军事医学研究院、艾博生物与沃森生物共同研发,为国务院联防联控机制科研攻关组疫苗研发专班备案批准的“新型冠状病毒感染的肺炎疫情应急项目”重大专项之一,也是我国首个获批进入临床试验的新冠mRNA疫苗,可以在 2—8 摄氏度下储存,可以在常规冷链条件下储运,临用前无需解冻。印尼还同沃森生物开展了新冠mRNA疫苗在印尼的本地化生产合作。由于印尼是国际药品认证合作组织(PIC/S)成员国之一,获得GMP认证表明,本疫苗的生产完全符合PIC/S生产质量管理体系。今后该疫苗在供应印尼市场的基础上,还会进一步辐射周边穆斯林国家。
(http://world.people.com.cn/n1/2022/0929/c1002-32537274.html)


2/3期药物:

  • Kinarus 提前终止新冠治疗药物KIN001的二期临床研究

瑞士生物技术公司Kinarus提前终止了新冠治疗药物KIN001的二期临床试验,以回应在中期分析评估中的低效数据。这项名为 KINETIC的临床试验,将新冠感染的住院患者随机分组,接受安慰剂或 KIN001治疗,KIN001是p38MAPK 信号通路抑制剂pamapimod和糖尿病药物吡格列酮的组合。Kinarus 设计了中期研究,以评估候选药物对开始治疗后四周内死亡或需要通气的患者比例的影响,目前中期数据结果不佳,Kinarus 认为“由于当前治疗环境的演变,主要终点的发生率低于预期”是失败的因素之一。
(https://www.fiercebiotech.com/biotech/kinarus-stops-midphase-study-hospitalized-covid-19-patients-early-adding-long-list-failed)

  • 盐野义抗新冠病毒药Ensitrelvir三期临床试验成功,对Omicron有显著效果

2022年9月28日,日本盐野义公司宣布:其开发的新冠抗病毒药Mpro蛋白酶抑制剂S-217622(Ensitrelvir)在3期临床试验中获得成功。这项报告的题目是“Shionogi Announces Achievement of the Primary Endpoint for Ensitrelvir Fumaric Acid (S-217622) in the Phase 3 part of the Phase 2/3 Clinical Trial in Asia”。盐野义公司在这份新闻公报中指出,Ensitrelvir可以显著减少轻/中度新冠感染患者Omicron感染后的症状持续时间,这些患者中绝大多数都接种过疫苗。更为重要的是,相对安慰剂对照,Ensitrelvir可以降低治疗后第4天的病毒载量到1/25。病毒载量降低是抗病毒药的金标准,目前小分子药中,只有Paxlovid可以达到这一效果(降低到1/10)。另外,口服S-217622具有优越的药代动力学特性。S-217622还对Omicron突变株具有显著活性。在1/2a期临床试验中,与安慰剂相比,S-217622可快速降低可培养病毒滴度和病毒载量;服药后第4天,与安慰剂组相比,治疗后病毒阳性患者者比例减少了约60-80%,另外使患者临床表现显著改善,接受S-217622的患者没有需要入院治疗。另外,口服S-217622安全及耐受性良好。(Hanson临床科研)

临床前药物:

  • 新型双重机制抗新冠病毒药物NMT5临床试验显示优良的安全性及有效性

近日发表于Nature Chemical Biology一篇名为Targeted protein S-nitrosylation of ACE2 inhibits SARS-CoV-2 infection的研究,开发了一种金刚烷胺类似物NMT5,该化合物通过将参与新冠感染的蛋白质(包括病毒进入的受体血管紧张素转化酶2蛋白ACE2)进行S-亚硝基化,从而阻止了ACE2与 SARS-CoV-2棘蛋白的结合;同时该化合物也抑制冠状病毒离子通道形成的包膜(E)蛋白,双重机制抑制 SARS-CoV-2进入宿主细胞。NMT5在新冠病毒动物模型的体内和体外都有活性,体现优良的安全性及有效性,提供了一种抗新冠病毒的新途径,金刚烷胺是1968年上市的抗病毒药物,用于流感的预防。(https://www.nature.com/articles/s41589-022-01149-6#Sec10)

  • 受体结合结构域(RBD)特异性单克隆抗体mAb 002-S21F2具有广谱中和活性,有望开发新型预防及治疗药物

近日发表于SCIENCE ADVANCES一篇名为Structural insights for neutralization of Omicron variants BA.1, BA.2, BA.4, and BA.5 by a broadly neutralizing SARS-CoV-2 antibody的研究,通过鉴定来源于新冠恢复患者B细胞的几种人类单克隆抗体(mAbs)的特征,发现了受体结合结构域(RBD)特异性单克隆抗体mAb 002-S21F2,其有效中和了包括 Alpha,Beta,Gamma,Delta 和 Omicron 亚系(BA.1,BA.2,BA.2.12.1,BA.4和 BA.5)的 SARS-CoV-2变体活病毒分离物,IC50范围从0.02到0.13 μg/ml。002-S21F2的发现及其靶向的广泛中和表位对于开发针对 SARS-CoV-2变体(包括 Omicron 亚系)的广谱治疗药物和疫苗具有积极意义。
(https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.add2032)


流行病学

  • 新冠感染1年后罹患神经系统疾病的风险显著提升,疾病负担大幅增加

近日发表于Nature Medicine一篇名为Long-term neurological sequelae of SARS-CoV-2 infection的研究,利用美国退伍军人事务部的医疗保健数据库,纳入154,068名 SARS-CoV-2感染患者和5,638,795名未感染的当代对照组,对新冠感染一年后神经系统疾病患病风险进行研究,结果显示,与对照组相比,感染后一年内发生神经后遗症的风险增加了42% 。神经系统疾病包括脑血管疾病、认知和记忆障碍(记忆问题和阿尔茨海默氏症)、周围神经系统障碍、锥体外系和运动障碍、肌肉骨骼疾病、感觉障碍、其他神经或相关疾病以及任何神经系统结果。在年龄、种族、性别、肥胖、吸烟、社会经济剥夺、糖尿病、慢性肾脏疾病、高脂血症、高血压和免疫功能障碍的亚组中,风险更加显著;住院需要重症监护的患者的风险最高。(https://www.nature.com/articles/s41591-022-02018-4)


疾病研究

  • SARS-CoV-2促进人脑类器官小胶质细胞突触的消除,揭示新冠病毒导致认知障碍的潜在机制

近日发表于Molecular Psychiatry一篇名为SARS-CoV-2 promotes microglial synapse elimination in human brain organoids的研究,神经精神症状在 SARS-CoV-2感染的急性期和恢复期都很常见,但这些影响的机制尚不清楚。在一个新建立的具有先天发育小胶质细胞的脑类器官模型中,研究者发现SARS-CoV-2感染引起神经元细胞死亡并导致突触后末端的丧失。研究者通过单细胞转录组分析确定了小胶质细胞对 SARS-CoV-2感染的反应,并观察到干扰素应答基因以及促进迁移和突触吞噬基因的上调。在很大程度上,暴露于 SARS-CoV-2的小胶质细胞采用与神经退行性疾病重叠的转录组学特征,其显示早期突触丢失以及 SARS-CoV-2感染后事件风险增加。研究结果显示,感染 SARS-CoV-2的大脑类器官通过小胶质细胞介导的突触消除导致脑电路完整性的破坏,该研究揭示了新冠康复患者发生认知功能障碍的一个潜在新机制。(https://www.nature.com/articles/s41380-022-01786-2)

  • 细胞衰老(Cellular senescence)导致新冠感染临床恶化,针对性消除衰老细胞提供新治疗机会

近日发表于Nature Reviews Immunology的一篇名为COVID-19 and cellular senescence的文献,就细胞衰老(Cellular senescence)与新冠感染的关系进行系统综述。新冠临床严重程度主要由宿主因素决定,最近的进展指出细胞衰老(Cellular senescence)是SARS-CoV-2诱发炎症的关键调节因子。与其他病毒一样,SARS-CoV-2可诱导衰老并加剧衰老相关的分泌表型(SASP) ,其主要由衰老细胞分泌的促炎因子生成、细胞外基质降解、补体激活和促凝血因子形成组成。这些效应在组织中已有衰老细胞比例增加的老年人中更加明显。SASP 因子可导致细胞因子风暴、组织破坏性免疫细胞浸润、内皮炎(内皮炎)、纤维化和微血栓形成。临床前和早期临床研究表明,有针对性地消除衰老细胞可能为减轻2019冠状病毒疾病的临床恶化和提高感染 SARS-CoV-2或其他病原体后的恢复能力提供一个新的治疗机会。细胞衰老(Cellular senescence)是机体生理或病理过程中常见的现象,其特征是细胞表现出稳定性的细胞周期停滞以及分泌系列分子调节组织微环境。正常生理过程中,细胞衰老可阻止癌前细胞的扩增从而抑制肿瘤的发生并且在伤口愈合过程中也具有有益作用。病理状况下,衰老细胞的异常聚集则会产生炎症性微环境从而导致慢性组织损伤,进一步加重许多疾病的进展。
(https://www.nature.com/articles/s41577-022-00785-2)

  • 新冠病毒通过ORF8模拟人的组蛋白H3中ARKS抑制感染者固有免疫功能,有望开发新治疗靶点

2022年10月5日,Nature发表来自美国宾夕法尼亚大学的研究,确认了新冠病毒抵抗宿主免疫反应的一种重要机制,即新冠病毒通过辅助蛋白ORF8模拟人的组蛋白H3中ARKS,扰乱表观遗传学翻译后修饰(PTM)的区域,从而抑制了感染者的固有免疫功能。ORF8通过ARKSAP调控染色质组蛋白翻译后调控,使染色质压缩,因而显著调控病毒在细胞中复制,失去ARKSAP对H3的模拟功能,病毒复制能力则会明显下降。(Hanson临床科研)



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