制药行业关注的新冠资讯，一周一次，一网打尽
治疗进展
上市后药物：
超过650万美国小学生已接种新冠疫苗mRNA BNT162b2加强针，CDC发布安全性报告
2022年8月19日，美国CDC发布了题为“Safety Monitoring of Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine Booster Doses Among Children Aged 5–11 Years — United States, May 17–July 31, 2022”的文章，专门介绍了在5-11岁儿童加强针被批准后的安全性。从报告的数据看，接种后发生的不良事件中，最常见的反应是接种部位疼痛（占所有报告病例的66.7%）、疲劳（28.9%）和头痛（19.9%），基本与第二针持平，未出现需要住院治疗的情况。只有三例严重的不良事件，分别为：接种十天后新诊断为1型糖尿病，三天后出现面部肿胀、疼痛和疲劳，五天后出现需要住院治疗的不适。未有心肌炎或死亡病例报告。（https://mp.weixin.qq.com/s/kbKXuZtw8gW2vxLTVDgJig，Hanson临床科研）
新英格兰医学杂志：最新数据揭示辉瑞Paxlovid治疗后复阳比例及疗效变化
2022年9月7日，辉瑞EPIC-HR Trial Investigators在新英格兰医学杂志（NEJM）发表了一项队列研究，对比了服用Paxlovid（Nirmatrelvir-Ritonavir ）治疗后的有效性、病毒载量变化和复阳比例。这篇论文的题目是“Nirmatrelvir–Ritonavir and Viral Load Rebound in Covid-19”。该试验招募了2246名有症状、未接种疫苗的成年患者，按1:1分组。在平均27天的时间里，Paxlovid组的患者发生COVID-19相关住院或任何原因死亡的风险比安慰剂组降低了88%。截至第34天，Paxlovid组没有死亡，安慰剂组有13人死亡。从患者开始服药到服药后第14天，Paxlovid组990 名患者中有23 名（2.3%）和安慰剂组980名患者中有17 名（1.7%）出现病毒载量反弹，两组无统计学差异。病毒载量反弹患者均症状轻微，无人重新住院和死亡。（https://mp.weixin.qq.com/s/mUYkf0iARlhuzt4aL0iuYw，Hanson临床科研）
I期药物：
口服或鼻内给药的腺病毒5型 SARS-CoV-2 疫苗可降低仓鼠模型中的疾病严重程度和传播
近日，一篇发表于Science名为Adenovirus type 5 SARS-CoV-2 vaccines delivered orally or intranasally reduced disease severity and transmission in a hamster model的研究，开发了一种口服给药的腺病毒5型载体候选新冠疫苗，动物实验显示，口服或鼻内途径接种疫苗在动物体现产生稳健的交叉反应应答，在一项I期临床试验 (NCT04563702) 中，采用编码新冠刺突和核衣壳蛋白的相同平台所开发的疫苗可引起粘膜特异性 IgA交叉应答，表明粘膜免疫是减少新冠传播的可行策略。（https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abn6868）
西湖大学抗新冠病毒口服药获批进入临床试验
近日，西湖大学生命科学学院院长、西湖实验室主任于洪涛领衔的攻关团队取得重大突破。经过两年多的努力，他们成功研发出一种小分子非共价抑制剂WPV01（艾普司韦），抑制新冠病毒的药效显著且安全性高。目前，WPV01已完成药代、药动、药效、药剂、安全性评估等临床前研究，9月6日获国家药审中心批准正式进入临床。临床前研究还显示，WPV01对不同新冠病毒（SARS-CoV-2）变异株、以及严重急性呼吸道综合征冠状病毒（SARS-CoV）和中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）等在内的其它冠状病毒均具有抑制作用。WPV01（艾普司韦）为3CL蛋白抑制剂，与辉瑞的Paxlovid区别在于，Paxlovid与3CLpro为共价结合，WPV01是非共价结合。（https://mp.weixin.qq.com/s/BUIJkS1iKa2aPFFQ5yQ26A，病毒学界）
临床前药物：
一种基于环状γ-AA肽的新型长效泛冠状病毒融合抑制剂，有望开发口服药物
近日，一篇发表于Cell Discovery名为A novel cyclic γ-AApeptide-based long-acting pan-coronavirus fusion inhibitor with potential oral bioavailability by targeting two sites in spike protein的研究发现一种基于环状γ-AA肽库的新型泛冠状病毒融合抑制剂，且口服生物利用度良好。新冠病毒S蛋白S1亚基的受体结合结构域(RBD)和S2亚基的七肽重复序列1(HR1)结构域分别是中和抗体和泛冠状病毒融合抑制肽的靶标。然而，基于这两个靶标的药物均不能口服使用。本研究筛选了抗新冠病毒S蛋白的单珠双化合物 (OBTC) 环状γ-AA肽库，鉴定出具有强效膜融合抑制活性，但选择性指数(SI)一般的靶点：S-20。修饰后的衍生物S-20-1表现出较好的融合抑制活性和选择性(SI>1000)。S-20-1能有效抑制假型和真实型新冠病毒以及各种假型变异毒株的感染，包括B.1.617.2(Delta)和B.1.1.529(Omicron)，以及MERS-CoV、SARS-CoV、HCoV-OC43、HCoV-229E和HCoV-NL63。它还可以抑制来自蝙蝠的一种假型SARS相关冠状病毒WIV1(SARSr-CoV-WIV1)引起的感染。在用HCoV-OC43或SARS-CoV-2攻毒前后，对小鼠鼻内给予S-20-1可显著预防感染。重要的是，S-20-1对蛋白水解降解具有高度抵抗性，半衰期长，具有良好的口服生物利用度。机制研究表明，S-20-1与新冠病毒S蛋白S1的RBD和S2的HR1结构域具有高亲和力。因此，S-20-1通过靶向S蛋白中的两个位点，具有抑制泛冠状病毒融合和进入的活性，以及理想的半衰期和良好的口服生物利用度，是进一步开发作为抗新冠病毒及其变异株以及未来出现和再度出现的冠状病毒感染的新型治疗和预防的潜在候选药物。（https://www.nature.com/articles/s41421-022-00455-6）
双抗体鸡尾酒疗法表现出高效和广泛中和活性，结构基础表明其为抗新冠病毒变异株的有前景的治疗学抗体
一篇发表于Cell discovery名为Structural basis of a two-antibody cocktail exhibiting highly potent and broadly neutralizing activities against SARS-CoV-2 variants including diverse Omicron sublineages的研究，揭示了表现出高效和广泛中和活性的双抗体鸡尾酒的结构基础。新冠病毒变异株，尤其是最新的Omicron，表现出了严重的抗体逃避。理解工作机制和开发治疗药物迫切需要具有高效抗Omicron的广泛中和抗体。本研究利用抗原结合和细胞感染试验确定了之前报告的F61(从感染SARS-CoV-2原型的恢复期患者中分离出)是一种针对所有变异株(包括OmicronBA.1、BA.1.1、BA.2、BA.3和BA.4亚系)的广泛中和抗体。我们还鉴定并表征了另一种广泛中和抗体D2，其表位与F61不同。更重要的是，我们发现F61和D2的组合在中和保护小鼠免受新冠病毒Delta和 Omicron BA.1变异株感染方面表现出协同作用。S蛋白-F61 和S蛋白-D2二元复合物的冷冻电镜 (Cryo-EM) 结构揭示了F61和D2在原子水平上的不同表位和中和的结构基础。Omicron S蛋白-F61-D2三元复合物的冷冻电镜结构为 F61 和 D2 之间的协同作用提供了进一步的结构见解。这些结果共同表明，F61和F61-d2鸡尾酒是对抗包括多种 Omicron亚系在内的新冠病毒变异株的有前景的治疗性抗体。（https://www.nature.com/articles/s41421-022-00449-4）
将非中和抗体转化为广谱抑制剂，有可能成为针对新冠病毒或其他大流行疾病的广谱疗法
一篇发表于Nature chemical biology名为Converting non-neutralizing SARS-CoV-2 antibodies into broad-spectrum inhibitors的研究，介绍了广谱新冠病毒抑制剂的开发方法。Omicron及其亚变异株已使大多数获批的基于单克隆抗体的新冠病毒治疗方案无效，这凸显出能克服新冠病毒进化的生物制剂的需求。这些大部分无效的抗体靶向可变表位。本文中介绍了广谱新冠病毒抑制剂，其开发方法是将新冠病毒受体血管紧张素转换酶2 (ACE2)与靶向病毒S蛋白中高度保守表位的已知非中和抗体连接。这些抑制剂被称为受体阻断保守非中和抗体 (ReconnAbs)，可有效中和包括Omicron的所有新冠病毒变异株。当连接结合和抑制性 ReconnAb 组分的连接体被切断时，中和效力丧失。此外，通过将ACE2与靶向两个非重叠保守表位的双特异性抗体连接而制备的双功能ReconnAbs对新冠病毒所有变异株(包括 Omicron和BA.2)均显示出次钠摩尔级的中和活性。鉴于其保守靶标和模块化特性，ReconnAbs有可能成为针对新冠病毒和其他新出现的大流行疾病的广谱疗法。（https://www.nature.com/articles/s41589-022-01140-1）
纳米抗体在体内外显示出广谱抗新冠病毒变异株作用，有望开发新型新冠防治药物
一篇发表于Communications biology名为Arsenal of nanobodies shows broad-spectrum neutralization against SARS-CoV-2 variants of concern in vitro and in vivo in hamster models的研究显示，纳米抗体能够获取新冠病毒变异株中保守的隐匿表位，并且可以进行模块化、多聚体设计，使其成为开发针对当前和持续出现的新冠病毒变异株广谱疗法的理想候选药物。在控制新冠病毒方面，纳米抗体与单克隆抗体相比有几个潜在优势。这些抗体片段能够获取新冠病毒变异株中保守的隐匿表位，并且可以进行模块化、多聚体设计，使其成为开发针对当前和持续出现的新冠病毒变异株广谱疗法的理想候选药物。本文中描述了37种不同的抗新冠病毒S蛋白纳米抗体，广泛表征为单价和IgG Fc融合的二价模式。纳米抗体总体上表现出较高的固有亲和力、较高的热力学和雾化稳定性、广泛的亚基/结构域特异性和对现有变异株的交叉反应性、广泛的表位和机制多样性以及高效广谱的体外中和效力。在新冠病毒感染的仓鼠模型中，一组Fc融合的纳米抗体显示出高中和效力，将病毒负荷降低至高达6个数量级，降至可检测水平以下。抗RBD和以前未报道的抗NTD和抗S2纳米抗体证明了体内保护作用。这一系列纳米抗体提供了一个潜在的治疗工具箱，从中可以构建各种鸡尾酒或多拟态形式，以对抗多种新冠病毒变异株。（https://www.nature.com/articles/s42003-022-03866-z）
三联混合抗体IMM-BCP-01有效中和Omicron变异株BA.1和BA.2，有望成为新型新冠防治药物
近日，一篇发表于Science 名为IMM-BCP-01, a patient-derived anti–SARS-CoV-2 antibody cocktail, is active across variants of concern including Omicron BA.1 and BA.2的研究，通过对恢复期新冠肺炎患者记忆B细胞库的筛选，发现了一种靶向SARS-CoV-2刺突蛋白的非重叠表面的抗体混合物IMM-BCP-01，它由三种抗体组成，其中IMM20184和IMM20190直接阻断与ACE2受体的刺突结合，IMM20253与RBD外表面上的隐匿表位的结合从而改变刺突三聚体的构象，促进刺突单体的释放。动物实验证实，混合抗体降低了Omicron导致的肺部感染，并在体外有效诱导了抗病毒效应物反应，包括吞噬作用、ADCC和补体途径激活。临床前数据表明，三抗体混合物IMM-BCP-01有望成为预防或治疗SARS-CoV-2变异毒株（包括OmicronBA）感染的有效手段。（https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.abl9943）
上科大钟桂生/王皞鹏团队开发新型AAV载体新冠疫苗
2022年9月5日，上海科技大学钟桂生团队和王皞鹏团队合作，在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊发表了题为A protective AAV vaccine for SARS-CoV-2 的论文，该研究开发了一种基于腺相关病毒载体（AAV）的新冠候选疫苗AAV-ie-S1。AAV-ie-S1疫苗具有热稳定性、高效性、安全性和单剂接种等优点。研究提示首先在小鼠上进行了实验，给予小鼠肌肉内注射（i.m.）或静脉内注射（i.v.）表达核定位绿色荧光蛋白（GFP）的AAV-ie载体，实验结果显示，肌肉内注射导致注射部位周围的肌肉细胞高度转导，而在其他器官中几乎没有检测到GFP表达，表明肌肉内注射AAV-ie的高效和特异性表达。而在静脉内注射则在肝脏和心脏中出现GFP的高水平表达，以及在脾脏中的低水平表达。这些结果表明，AAV-ie是一种有效且安全的体内新冠病毒抗原递送载体。（https://mp.weixin.qq.com/s/t_T8SJ0HWKEoono7txjSdQ，RNAScript）
强新科技奥密克戎广谱mRNA疫苗，免疫指标超国外疫苗
2022年9月8日，强新科技国际研究院利用其在RNA(核糖核酸)纳米递送技术，非对称RNA技术及合成生物学治疗技术深耕十五年的技术积累成功设计出首个高效覆盖奥密克戎BA.4/5变异株的广谱抗冠mRNA疫苗。该疫苗针对当今流行的具有高度传染性的奥密克戎BA.4/5突变株所产生的免疫防护力(中和抗体滴度)可以达到已广泛使用的美国辉瑞/德国BioNTech及美国莫德纳mRNA疫苗的分别约4.3倍和5.5倍以上。同时，强新科技的广谱抗冠mRNA疫苗可以对其他所有已出现的重要变异株产生高滴度的中和抗体。强新科技计划于2022年底或2023年初完成国际临床试验等相关研发工作。强新科技是由美国、日本及香港的大型国际投资公司出资，北京市政府（中关村发展集团）参与投资的一家致力于研发、生产和销售世界领先的全新癌症靶向药物的生物技术公司。（https://mp.weixin.qq.com/s/zsHiPJCgg2BXDjAi7s9Gzw，RNAScript）
MIT的新型经鼻黏膜疫苗研发平台，既可诱导强烈的“黏膜免疫”，还能诱导出如肌注免疫一样显著的“系统免疫”
2022年7月20日，Science Translational Medicine发表了美国麻省理工学院和Koch研究所的著名HIV纳米药物研究专家Irvine等正在研发的新型的经鼻黏膜疫苗平台。这篇论文的题目是“Intranasal vaccination with lipid-conjugated immunogens promotes antigen transmucosal uptake to drive mucosal and systemic immunity”。这一疫苗可以装载新冠病毒SARS-CoV-2或者HIV疫苗抗原(Saponin为佐剂）。这个疫苗平台最大的创新性是它不但可以诱导强烈的黏膜免疫，而且可以像肌肉注射一样诱导显著的系统免疫应答。研究设计了两种疫苗。一种是Amph-蛋白缀合SARS-CoV-2 RBD蛋白疫苗，一种是Amph-蛋白缀合HIV gp120（eOD-GT8）蛋白疫苗。与空白对照相比，Amph-蛋白缀合疫苗在小鼠体内血清，上呼吸道，下呼吸道和尿道诱导了100-1000倍以上的病毒特异性IgG和IgA；同时，Amph-RBD经鼻免疫可在小鼠血清，鼻腔灌洗液和支气管肺泡灌洗液中诱导高滴度的SARS-CoV-2中和抗体。此外，与空白对照相比，恒河猴鼻内Amph-蛋白免疫在血清和鼻粘膜中引起高出10倍滴度的病毒特异性IgG和IgA，这支持了这种方法向临床的转化。（https://mp.weixin.qq.com/s/y1vsxfhhialiUh_eVQ1hzg，Hanson临床科研）
其他治疗方式：
氨咖黄敏胶囊缓解新冠症状效果优于氨酚伪麻美芬片/氨麻美敏片
近日，《中国抗生素杂志》发表了一篇11位作者参与的《氨咖黄敏胶囊治疗轻型新型冠状病毒肺炎的临床观察》，总结回顾了氨咖黄敏胶囊(含体外培育牛黄10 mg/粒)在治疗轻型新型冠状病毒肺炎的临床疗效，该研究为科技部国家重点研发计划（编号（No.2020YFC2008505）），纳入2022年4月—2022年5月上海方舱医院收治的193例发热的轻型新冠病毒肺炎患者，结果显示江苏华阳制药有限公司生产的华阳利清®氨咖黄敏胶囊（含体外培育牛黄10mg/粒），能显著改善轻型新冠肺炎患者的发热、咽痛、鼻塞、头痛、肌肉酸痛等临床症状，为其治疗该疾病提供了初步的临床证据。观察结果显示：治疗组和对照组患者治疗后临床症状改善率分别为咽痛81.97%和63.77%，鼻塞92.06%和79.22%，头痛91.07%和73.02%，肌肉酸痛92.68%和74.47%，差异均有统计学意义(P＜0.05)。治疗组给予氨咖黄敏胶囊(含体外培育牛黄10 mg/粒)，对照组给予氨酚伪麻美芬片/氨麻美敏片，总疗程不超过7 d。（赛柏蓝）
流行病学
香港第五波疫情超11万儿童确诊，3岁以下住院率25%，20例儿童重症，8例死亡
香港医院管理局总行政经理（综合临床服务）李立业表示，在第五波疫情下，已经有逾11万11岁以下儿童确诊染疫，根据医管局8月的入院数据，3岁以下染疫儿童的入院率达25%，即每4人就有一人要留医。在今波疫情最高峰时，有161名确诊儿童同时在公立医院留医，更先后有20名儿童病情严重或危殆，有8人死亡。目前疫情持续严峻，儿童健康意识普遍较低，儿童感染人数持续攀升，李立业还强调，科学数据证明，接种疫苗后重症率明显降低，再次呼吁家长尽快带孩子接种疫苗。（https://mp.weixin.qq.com/s/-C-9ZpVAB0wwYLHSvEwe8w）
疾病研究
新冠病毒3C样蛋白酶切割人类免疫信号蛋白NEMO，或有助于解释新冠病毒在人体中的高适应性
一篇发表于Nature communications名为Structural and functional characterization of NEMO cleavage by SARS-CoV-2 3CLpro的研究，新冠病毒3C样蛋白酶 (3CLpro) 除了在病毒多聚蛋白加工中的必要作用外，还可以切割人类免疫信号蛋白，如NF-κB必需调节剂 (NEMO)，使宿主免疫反应失调。体外试验表明冠状病毒3CLpro以精细调节的效率切割NEMO。对与NEMO226–234结合的3CLpro C145S的2.50Å分辨率晶体结构的分析指明了其通过主链氢键耐受一系列病毒和宿主底物的亚位点，同时还利用侧链氢键和疏水接触加强了特异性。基于机器学习和物理的计算方法预测，3CLpro-NEMO关键结合残基的变异有助于解释新冠病毒在人体中的高适应性。本研究认为NEMO的切割是COVID-19病理学中需要考虑的重要信息。（https://www.nature.com/articles/s41467-022-32922-9）
早期刺激的免疫反应可预测住院COVID-19患者的临床疾病严重程度
一篇发表于Communications medicine名为Early stimulated immune responses predict clinical disease severity in hospitalized COVID-19 patients的研究，证明了 COVID-19 住院时先天性免疫应答通路的损伤与重症疾病的发展相关。我们对30例 COVID-19 住院患者的刺激免疫应答进行了纵向评估，使用 TruCulture 全血配体刺激试验，应用标准化刺激激活不同的免疫通路，从而量化细胞因子应答。通过流式细胞术进一步确定了免疫细胞亚群，并使用这些深度免疫表型分型数据来绘制患者内部和患者之间的临床病程。证明了 COVID-19 住院时先天性免疫应答通路的损伤与重症疾病的发展相关。研究表明这些损伤在出院患者中是短暂的，如功能和细胞免疫重建所示。具体来说，我们发现入院时较低水平的 LPS 刺激的IL-1β、R848刺激的 IL-12 和 IL-17A 与住院期间 COVID-19 疾病严重程度的增加显著相关。此外，我们提出了一种可预测住院期间发生重型或危重型COVID-19风险的刺激免疫应答特征，并在更大的队列中进行验证。（https://www.nature.com/articles/s43856-022-00178-5）
高致病性冠状病毒N蛋白通过masp -2介导的凝集素补体通路过度激活加重炎症反应，有望开发新治疗靶点
大气压冷等离子体可以有效防止新冠病毒感染，有望开发鼻/口喷雾产品
2022年8月，由我国江南大学无锡医学院和澳大利亚昆士兰大学研究人员在THERANOSTICS上发表了题为Cold atmospheric plasma for preventing infection of viruses that use ACE2 for entry的文章，该文章研究发现大气压冷等离子（CAP）可以有效的抑制新冠病毒进入细胞。在本研究中，研究人员利用SARS-CoV-2和含有ACE2结合刺突蛋白结构域的生物工程假病毒，研究了血浆活化培养基(PAM)形式的直接或间接CAP是否能通过降低ACE2表面流行率来预防SARS-CoV-2感染。结果证明PAM可以保护SARS-CoV-2进入Vero细胞，且对细胞没有毒性。发现CAP通过ERα/STAT3(Tyr705)轴触发ACE2从细胞表面迁移到细胞核，并通过EGFR(Tyr1068/1086)/STAT3(Tyr705)信号通路降低ACE2的表达。在与CAP产生的短寿命和长寿命活性氧和氮(RONS)中，羟基自由基(·OH)和PAM中与其他物种相互作用产生的活性物质是导致ACE2表达降低的最重要的CAP成分。总之，该研究证明了大气压冷等离子体能够抑制冠状病毒侵入人体细胞，为使用PAM作为鼻/口喷雾产品来帮助控制SARS-CoV-2提供了理论支持。（https://mp.weixin.qq.com/s/bT4F-tCrnpmTVToQvVaBsg，Immunity Advances）
公司网址：http://www.urlaboratories.com.cn
业务联系人：董峥（Helen ） 手机号：16601301772 , 微信号：helen443304