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治疗进展
上市后药物:
康希诺全球首款吸入用新冠疫苗获CDE紧急授权使用
9月4日,国产疫苗巨头康希诺发布公告,CDE组织论证同意其吸入用重组新型冠状病毒疫苗(5型腺病毒载体)克威莎雾优作为加强针纳入紧急使用。此前,其研发的重组新型冠状病毒疫苗成为国内首个获批的腺病毒载体新冠疫苗。该疫苗针对黏膜免疫研发,成分与肌注疫苗一样、但剂量只是肌注疫苗的1/5;使用时,通过喷雾器从口腔吸入,以液体或者液滴形式附着在黏膜组织,诱导黏膜免疫。临床结果显示,克威莎雾优可高效诱导黏膜免疫,加强免疫后28天内,受试者血清中RBD特异性IgA结合抗体水平结果显示,序贯加强吸入用新冠疫苗 IgA水平显著高于灭活疫苗同源加强(低剂量组GMT:114.3,高剂量组GMT:116.3,灭活同源加强组GMT:11.2),免疫原性结果显示,以吸入用克威莎雾优序贯加强免疫28天后,两个剂量组针对原始毒株的中和抗体水平分别是灭活同源加强组的18.4 — 26.4倍(低剂量组GMT:1937.3,高剂量组GMT:1350.8,灭活同源加强组GMT:73.5)。同时,序贯加强吸入用新冠疫苗对Delta突变株也具有高水平的交叉保护,中和抗体水平是灭活疫苗的18.1—24倍。此前上市疫苗均为肌肉注射,能够诱导出很强的全身免疫应答,以IgG抗体为主、并存在于循环系统中,但存在于循环中的抗新冠病毒IgG抗体会快速衰减;很快就无力分布到口鼻咽喉黏膜等末梢部位,也就无法起到预防感染的作用。而Omicron突变株表现出更强的嗜上呼吸道特性,更强地通过口鼻咽喉等部位入侵到人体,吸入性疫苗可以诱导强大的粘膜免疫,成为抵抗的第一道防线。(https://www.nature.com/articles/d41586-022-02824-3,医药时间)
肌注类mRNA疫苗诱导未感染人群粘膜IgA的能力低于有感染史人群
近日,一篇发表于Nat Commun名为SARS-CoV-2 Vaccination Induces Mucosal Antibody Responses in Previously Infected Individuals的研究,在SARS-CoV-2 mRNA疫苗接种前后的多个时间点分析了有感染史和无感染史的血清和唾液样本,结果表明mRNA疫苗接种诱导的粘膜SIgA反应受到先前存在的免疫力的影响。疫苗接种在未接触SARS-CoV-2之前的个人中诱导了最小的粘膜SIgA反应,而疫苗接种后的SIgA诱导对有新冠肺炎史的患者来说更有效。由于SARS-CoV-2感染呼吸道上皮并导致肺炎,存在于上呼吸道和下呼吸道的分泌性IgA(SIgA)抗体在预防感染方面发挥重要作用。(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9435409/, Immunity Advances)
小分子抗病毒口服药物对于奥密克戎BA2.75毒株依然有效
近期,奥密克戎BA2.75毒株在各国呈上升趋势,引发人们对于目前治疗手段是否能够对抗BA2.75的忧虑。据新英格兰医学杂志官网信息,日本国立传染病研究所对目前上市的中和抗体及小分子药物对于奥密克戎BA2.75效力进行考察,体外结果显示:中和抗体bebtelovimab 和 tixagevimab-cilgavimab 对 BA2.75仍具有中和活性, casivimab-imdevimab 和 sotrovimab 则对BA2.75较不敏感。小分子药物Remdesivir,molnupiravir 和 nirmatrelvir 对于BA2.75依然有效,原因可能是小分子药物针对病毒保守位点。(https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2209952?query=featured_coronavirus)
2/3期药物:
科兴三价及Omicron株新冠疫苗在智利获批开展临床研究
2022年9月5日,科兴控股生物技术有限公司宣布智利公共卫生研究院于当地时间2022年8月31日批准了一项临床研究以评价SINOVAC科兴研制的三价新型冠状病毒(原型株、Delta株、Omicron株)灭活疫苗和Omicron株新型冠状病毒灭活疫苗在既往完成四剂新冠疫苗接种的18岁及以上人群中的安全性、免疫原性。该研究是全球首个多价新冠病毒灭活疫苗的临床研究。此次研究采用多中心、随机、双盲、阳性对照设计,用于评价使用三价新冠病毒灭活疫苗及Omicron株灭活疫苗进行加强免疫的免疫原性和安全性。研究计划招募826名已完成四剂新冠疫苗接种的志愿者,根据接种史分为异源组(已接种两剂SINOVAC科兴新冠病毒灭活疫苗克尔来福®后加强接种两剂mRNA或腺病毒载体疫苗)和同源组(已接种四剂克尔来福®)。其中异源组576名志愿者分为三组,分别接种一剂三价新冠病毒灭活疫苗、一剂Omicron株灭活疫苗或一剂新冠灭活疫苗克尔来福®;同源组的250名志愿者分为两组,分别接种一剂三价新冠病毒灭活疫苗或一剂Omicron株灭活疫苗。该研究将为SINOVAC新冠变异株疫苗研制提供可靠数据,指导后续针对新冠变异毒株的疫苗研发工作。智利公共卫生研究院也于上月批准SINOVAC科兴新冠疫苗克尔来福紧急使用的最低接种年龄由三岁降至六个月,这是继8月2日科兴新冠疫苗首次在中国香港获批使用于6月以上儿童后的再次获批。截至目前,科兴新冠疫苗克尔来福作为全球唯一获批用于6月龄儿童的新冠灭活疫苗。(RNAScript)
临床前药物:
新冠小核酸药物SNS812取得积极临床前试验结果,显示出优良临床开发潜力
中天上海和台湾合一生技开发一种吸入式小核酸新药SNS812 (C6G25S),可涵盖目前99.8%的新冠病毒变异株,细胞试验显示,SNS812 能有效抑制包含Alpha,、Delta、Gamma 及Epsilon等主要变异株,且IC50达到皮摩尔(pico-molar)等级。目前SNS812已经取得积极的临床前试验结果,也是首项成功将全修饰siRNA以鼻滴与雾化方式,用于动物新冠(包含Delta变异株)感染的研究。在K18-hACE2转殖基因小鼠的实验中,SNS812 预防性投药,能完全抑制小鼠肺部活病毒的产生,治疗性投药亦可降低肺部96.2%的活病毒量,同时避免新冠导致的肺泡损伤、肺血管栓塞与肺脏免疫细胞浸润。SNS812 (C6G25S)采用RNAi技术对抗COVID-19,不同于其他团队采用递送系统创新,SNS812无需递送系统,通过全修饰大幅提升稳定性,脱靶率显著下降,显示出高度的安全性及低致免疫性。(药渡)
新冠病毒二级核酸结构G4s或成为新冠治疗新靶点,G4s配体TMPyP4体外抗病毒活性优于瑞德西韦
近日,发表在Nature子刊Cell discovery的名为RNA G-quadruplex formed in SARS-CoV-2 used for COVID-19 treatment in animal models的研究,鉴定了 SARS 冠状病毒中几个高度保守和稳定的G- 四链体(G4s),并阐明了它们抑制病毒复制和翻译过程的双重功能。G- 四链体(G4s)是病毒核酸二级结构,在人类、酵母菌、细菌和病毒等基因组中发现,并参与调节各种生物过程,G- 四链体(G4s)已被证明可以调节多种病毒的生命周期。此外研究者开发了G4特异性配体TMPyP4并进行临床研究,结果显示TMPyP4在e6细胞、叙利亚地鼠和人类血管紧张素转化酶2(hACE2)感染 SARS-CoV-2的转基因小鼠模型中均显示出有效的抗病毒活性,而且没有明显毒性,TMPyP4的体内外抗病毒活性均优于瑞德西韦。该研究为 SARS-CoV-2感染提供了另一种治疗策略,侧重于靶向 SARS-CoV-2基因组内的二级结构,并将为设计和合成对新靶点具有高选择性的候选药物开辟一条新的途径。(https://www.nature.com/articles/s41421-022-00450-x)"
流行病学
美国CDC:过去两年美国人均寿命下降2.7岁,新冠疫情是导致变化的主要因素
美国疾病控制和预防中心8月31日发布的最新报告显示,2021年美国人均预期寿命较前一年缩短近1岁。这是该项数据连续第二年下降,报告分析称新冠疫情是首要原因。美联社在报道中称,在新冠疫情肆虐的2020年和2021年,美国人均预期寿命两年降了2.7岁,上一次出现如此降幅还是在第二次世界大战期间。人均预期寿命指当年新出生的婴儿,结合当年死亡率,预期可生存的平均年数,是衡量居民健康水平的重要指标之一。2021年美国人均预期寿命为76.1岁,较2020年缩短0.9岁;2020年的人均预期寿命为77.0岁,较2019缩短1.8岁。2019年至2021年,美国总体人均预期寿命下降了2.7岁。在构成美国预期寿命下滑的因素中,新冠疫情贡献的比重占到50%。其次则是意外伤害(15.9%)、心脏疾病(4.1%)、慢性肝病(3.0%)和自杀(2.1%)。(医药投资部落)
73% 轻度新冠感染患者存在长期心脏病变
近日,发表在Natuer子刊的一篇名Long-term cardiac pathology in individuals with mild initial COVID-19 illness的研究对新冠感染后患者的长期心脏病变进行观察,这是一项前瞻性、单中心、观察性队列研究,纳入346名以前没有心脏疾病或明显的合并症的新冠感染患者,进行了一系列心脏评估,结果显示,感染后109天(IQR77-177天) ,73% 的患者报告心脏症状,如劳力性呼吸困难(62%) ,心悸(28%) ,非典型胸痛(27%)和晕厥(3%)。与无症状个体相比,有症状个体有较高的心率和较高的成像值或造影剂积聚,表明炎性心脏受累。感染后329天(IQR274-383天) ,57% 的患者有持续的心脏症状,弥漫性心肌水肿在有症状的患者更为明显。(https://www.nature.com/articles/s41591-022-02000-0)
瑞士研究:未接种疫苗的年轻患者存在长期新冠后遗症状
近期,一篇发表在Lacent名为Persistence, prevalence, and polymorphism of sequelae after COVID-19 in unvaccinated, young adults of the Swiss Armed Forces: a longitudinal, cohort study (LoCoMo)的针对瑞士军事基地新冠患者进行了纵向队列研究,纳入在2021年5月20日至2021年11月26日期间501名参与者,绝大部分为男性,考察新冠对心血管、肺、神经、肾、眼科、男性生殖、心理、一般健康和实验室参数的长期影响。结果显示,未接种疫苗成年青年人在新冠感染后180天体重指数(BMI)升高、血脂异常和身体耐力降低,发生代谢紊乱和可能的心血管并发症的风险较高。该研究还提供了证据表明,最近的感染(检测前≤180天)与显著的低血压和较差的运动精子计数有关,但对于非近期感染(> 180天前)差异则不再显著。焦虑和抑郁量表显示,与非近期感染组相比,近期感染组的心理负担更重。总体而言,这些定量分析的结果显示,感染后10个月以上,大多数后遗症都已经逐步恢复过来,但一些代谢性后遗症仍然存在。(https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(22)00449-2/fulltext)
疾病研究
肠道的5-羟色胺水平升高有可能与新冠严重程度相关,有望拓展新治疗靶点
近日,发表于《Gut》一项为Single-cell gene expression links SARS-CoV-2 infection and gut serotonin的研究显示,肠道中的新冠病毒和5-羟色胺细胞之间存在分子联系。新冠表现出一系列肠道症状,最近的研究表明,新冠患者肠道症状会随着疾病的严重程度而恶化,这与肠道来源的5-羟色胺升高有关,5-羟色胺的释放会导致肠道功能障碍,增加机体的免疫反应,并可能导致患者预后恶化。研究人员观察了排列在肠壁上的不同细胞类型的基因表达,分析了来自肠内成千上万个细胞的全基因组序列,发现肠道内合成和释放血清素的特殊细胞具有高度富集的特定 SARS-CoV-2受体表达,并且是唯一表达所有新冠相关基因的细胞类型,研究进一步证明,新冠病毒可能通过直接作用于特定的肠道细胞来增加血清素水平,从而可能恶化疾病的结果,它还为新的临床治疗方案提供了进一步的支持,即阻断血清素的抗抑郁药物可能是一种有益的治疗方法。(https://medicalxpress.com/news/2022-09-gut-covid-.html)
科学家发现影响新冠感染的E3泛素连接酶,或成为潜在抗病毒靶点
近日,发表在Nature子刊Signal Transduction and Targeted Therapy上的文章,对 SARS-CoV-2感染的肺上皮细胞进行多组学研究,包括转录组学,蛋白质组学和泛素组学。多组学分析显示 SARS-CoV-2感染的肺上皮细胞激活了强烈的先天性免疫应答,包括干扰素和炎症反应。泛素组学进一步揭示了 SARS-CoV-2破坏宿主固有免疫应答的潜在机制。尽管 SARS-CoV-2本身不编码任何 E3连接酶,但是在感染过程中发现 SARS-CoV-2蛋白被泛素化,显著增强病毒感染,E3泛素连接酶和去泛素化酶(DUB)文库的进一步筛选发现四个影响 SARS-CoV-2感染的 E3连接酶,从而提供了新的抗病毒靶点。目前现有的抗病毒药物和疫苗仍不能阻止疫情的蔓延,迫切需要对 SARS 冠状病毒2型的发病机制有一个全面而深刻的认识,以探索有效的治疗靶点,本研究表明,SARS-CoV-2不仅调节先天免疫,而且通过劫持泛素化特异性过程促进病毒感染,突出潜在的抗病毒和抗炎靶标。(https://www.nature.com/articles/s41392-022-01156-y)
IL10RB 被确定为新冠易感性的最佳候选基因靶标,为临床干预开拓新方向
近日,发表在Natuer子刊的一篇名为A translational genomics approach identifies IL10RB as the top candidate gene target for COVID-19 susceptibility研究,用整合新冠病毒遗传易感性变异、多组织遗传调控基因表达(greX)和 perturagen 特征的翻译基因组学方法,确定了IL10RB 为新冠感染宿主易感性的最佳候选基因靶标。在一系列验证步骤中,研究预测的新冠感染患者血液中 IL10RB 的 GreX 上调和更高的 IL10RB 表达与更差的新冠感染结果相关,并且体外 IL10RB 过度表达与病毒载量增加和疾病相关分子途径的激活有关。(https://www.nature.com/articles/s41525-022-00324-x)
低睾丸激素可能会增加男性新冠感染住院的风险
根据圣路易斯华盛顿大学医学院和圣路易斯大学医学院的研究人员的一项研究,在被诊断患有新冠病毒的男性中,睾丸激素水平低的男性比荷尔蒙水平正常的男性更有可能患重病并最终住院。睾丸激素水平低的新冠病毒患者比激素水平正常的患者住院治疗的可能性高2.4倍。此外,那些曾被诊断为睾丸激素水平低但成功接受激素替代疗法治疗的男性,与睾丸激素水平一直在正常范围内的男性相比,不太可能因新冠病毒住院治疗。针对睾丸低激素水平进行干预,有助于预防严重疾病并减轻治疗负担(https://medicalxpress.com/news/2022-09-testosterone-covid-hospitalization-men.html)
新冠病毒儿童患者高病毒载量与发热、呼吸道症状和既往暴露史高度相关
近日,发表于Nature子刊Pediatric research一篇名为Relationship between viral load and symptoms in children infected with SARS-CoV-2的研究,考察了受感染儿童呼吸道分泌物中的 SARS-CoV-2病毒载量与新冠病毒症状/体征之间的关系。研究比较了几个临床变量的病毒载量,进行了预测性线性回归分析,以确定与病毒载量显著相关的体征和症状,并根据受试者操作特征搜索区分有症状和无症状感染的病毒载量阈值。研究共纳入570例患者。平均年龄为4.75岁。结果显示发热、呼吸道症状和既往暴露于 SARS-CoV-2与较高的病毒载量相关,而年龄,非呼吸道症状的存在或没有任何症状与病毒载量较低有关。该研究是首个对儿童症状与病毒载量之间的关系进行的研究,对后续临床实践具有指导意义。(https://www.nature.com/articles/s41390-022-02293-4)
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