制药行业关注的新冠资讯，一周一次，一网打尽
治疗进展
上市后药物：
完全接种辉瑞BNT162b2疫苗的新加坡儿童对预防PCR确诊感染的有效性为65.3%，对住院治疗的有效性高达82.7%
近日发表在N Engl J Med名为Effectiveness of BNT162b2 Vaccine against Omicron in Children 5 to 11 Years of Age的研究，对2022年1月21日至2022年4月8日（即Omicron变体在新加坡迅速传播并占据主导地位期间）、255,936名5-11岁处于疫苗接种不同状态的儿童进行分析，以评估部分或完全接种的功效。结果显示，与未接种疫苗相比，完全接种疫苗预防所有报告感染的有效性为36.8%（95%CI，35.3-38.2），预防PCR确诊感染的有效性为65.3%（95%CI，62.0-68.3），预防住院的有效性高达82.7%（95%CI，74.8至88.2）。（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35857701/）
2/3期药物：
辉瑞/BioNTech向FDA申请奥密克戎二价mRNA疫苗紧急使用授权
8月22日，辉瑞和BioNTech宣布，已向FDA提交Omicron BA.4/BA.5二价新冠mRNA疫苗的紧急使用授权（EUA）申请，用于12岁及以上人群。本次提交EUA申请的二价疫苗包含编码原始新型冠状病毒刺突蛋白的mRNA，以及编码Omicron BA.4/BA.5变异株刺突蛋白的mRNA。Omicron BA.4/BA.5适配二价疫苗的有条件上市许可申请已在欧洲药品管理局（EMA）启动。（https://xueqiu.com/3494990516/228749889）
翰森制药引进新冠口服3CL蛋白酶抑制剂GDI4405全球开发权利
8月22日，翰森制药宣布，其子公司与北京华益健康药物研究中心（又名为全球健康药物研发中心，GHDDI）签署独家许可与合作开发协议，翰森制药将获得抗新型冠状病毒（SARS-CoV-2）候选新药GDI4405系列于全球开发、生产及商业化的独家权利，同时向GHDDI支付人民币1200万元首付款及最多人民币16.8亿元的开发、注册及基于销售的商业化里程碑潜在付款，以及基于净销售额的分级特许权使用费。GDI4405系列是一款口服小分子3-CL（3C-like）蛋白酶抑制剂，临床前数据显示GDI4405表现出比辉瑞的口服药Paxlovid更强的抗病毒活性。全球健康药物研发中心（GHDDI）由比尔及梅琳达·盖茨基金会、清华大学和北京市政府于2016年共同创立。作为中国首家以政府和社会资本合作（PPP）模式创办、非营利性质的创新药物研发机构，GHDDI致力于开发创新药物和全新技术以应对全球健康领域的重大疾病挑战。GHDDI专注于从实验室到临床的转化研究，重点研究领域包括2019冠状病毒病（COVID-19）在内的抗病毒研究，以及结核病、疟疾、寄生虫感染和环境型肠道功能障等疾病研究。（www.ghddi.org）
先声药业新冠口服药启动2/3期临床
2022年8月18日，先声药业在Clinicaltrials.gov网站上注册了新冠口服药SIM0417+利托那韦联合治疗轻度至重度新冠感染的2/3期临床。该研究计划入组1200例轻度至重度新冠感染患者。研究采用的剂量为750mg SIM0417加100mg利托那韦。研究主要终点为从治疗到症状持续消失的时间，次要终点为症状持续减轻的时间、病毒载量和单个目标症状消失的时间。该研究由中日友好医院王辰院士主持。（Clinicaltrials.gov）
I期药物：
歌礼宣布新冠口服RdRp抑制剂ASC10新药获批临床试验
2022年8月22日，歌礼制药宣布，NMPA已批准新冠口服候选药物聚合酶（RdRp）抑制剂ASC10的新药临床试验（IND）申请。歌礼是首个同时获得中国国家药监局（NMPA）和美国食品药物管理局（FDA）批准开展口服RdRp抑制剂新药临床试验的中国生物技术公司。ASC10是一款口服双前药，同单前药莫努匹韦（Molnupiravir）相比具有新的差异化的化学结构。口服给药后，ASC10和莫努匹韦均可在体内快速、完全转换为相同的活性代谢物ASC10-A，也称β-D-N4-羟基胞苷（NHC）。通过采用双前药策略，ASC10在Caco-2细胞（人结直肠腺癌细胞）中的渗透性和在猴子中的活性代谢物暴露量分别达到了莫努匹韦的3.2倍和2.1倍。在感染新冠病毒的小鼠模型中，ASC10在240毫克/公斤剂量每日给药两次的情况下降低老鼠肺组织中病毒滴度4.0对数值，与莫努匹韦在500毫克/公斤剂量下每日给药两次取得的效果一致。ASC10由歌礼完全自主研发。歌礼已在全球范围内提交多项ASC10及其用途的专利申请。ASC10-A对新冠奥密克戎突变株（EC50=0.3µM）、德尔塔突变株（EC50=0.5µM）和新冠野生型病毒（EC50=0.7µM）具有强效的细胞抗病毒活性，并且与其他常用药物之间不存在相互作用。（https://www.ascletis.com/news_detail/179/id/734.html）
CureVac 和葛兰素史克加强针进行I期试验
8月18日，CureVac 和 GSK 宣布，针对 omicron 变体的 mRNA 加强疫苗的 1 期试验正在进行中。该候选药物名为 CV0501，旨在在之前的 COVID-19 疫苗接种后作为加强剂量给药。CureVac 将在美国、英国、澳大利亚和菲律宾的临床中心对多达 180 名接种过 COVID-19 疫苗的健康成年人进行 CV0501 测试。受试者将首先接受单次加强剂量，在确认安全性后可能会接受更大剂量。CureVac是德国mRNA疫苗独角兽，采取辉瑞-BioNTech和Moderna疫苗相同的新型mRNA技术，但前期数据显示CureVac疫苗的有效性只有47%，CV0501是CureVac新型mRNA疫苗，采用“第二代 mRNA 骨架”设计开发。（https://www.fiercebiotech.com/biotech/curevac-gsk-load-starting-block-omicron-booster-race）
临床前药物：
接种三剂新冠疫苗的SARS康复者体内发现新型强效广谱中和抗体，有望开发潜在广谱性治疗及预防用药
近期，在预印本网站bioRxiv发表一篇名为Rational identification of potent and broad sarbecovirus-neutralizing antibody cocktails from SARS convalescents研究，从接种三剂新冠疫苗的SARS康复者体内，发现了两种分别被命名为“SA58（BD55-5840）”和“SA55（BD55-5514）”（下称“SA58”和“SA55”）的中和抗体组合，其能够有效识别中和包括新冠病毒奥密克戎变异株及其亚系在内的各类沙贝病毒，且结合位点皆位于新冠刺突蛋白RBD区域保守位点，与ACE2结合和糖基化两个关键功能高度关联，病毒不易在抗体结合位点发生突变，使得SA58/SA55较难被逃逸，可作为针对新冠病毒的潜在广谱性治疗及预防用药。与现有的抗体药物相比，SA55/SA58组合具有更好的中和广度，兼顾优异的中和活性；若对中和抗体进行工程改造后，可将抗体半衰期延长至90天，因此能够成为一种潜在的高效、持久的抗体药物。这种药物不仅可以用于一般新冠患者，对接种疫苗后难以产生有效抗体或不适宜接种疫苗的老年人和免疫力低下人群也具有重要意义。该抗体药物由北京大学、地坛医院等联合开发，目前已转让给中国科兴，预计在2022年12月向药监局提交临床申请。（光明网）
新冠病毒S蛋白介导融合中间态可被阻断，有望开发新型新冠病毒预防及治疗药物
近日，发表于SCIENCE ADVANCES 名为Intermediates in SARS-CoV-2 spike–mediated cell entry的研究，发现新冠病毒与宿主细胞融合时的短暂中间态，研究者采用低温电子断层扫描成像病毒 S蛋白的延伸和部分折叠中间状态，以及膜融合途径上的一种新的晚期构象。另外研究者使用抗病毒脂肽进入抑制剂来阻止 S 蛋白复性，从而捕获中间体，融合抑制肽与活化的 S2蛋白结合并阻止融合，试验结果显示，这组肽完全抑制了细胞膜融合过程，该研究结果有望指导后续新型新冠病毒预防及治疗药物的开发。（https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abo3153）
其他治疗方式：
二甲双胍或可降低COVID-19重症风险，但需要进一步研究证实
2022年8月18日，发表在《新英格兰医学杂志》一篇名为Randomized Trial of Metformin, Ivermectin, and Fluvoxamine for Covid-19的研究显示，美国明尼苏达大学领衔的COVID-OUT临床研究组完成一项大型老药新用治疗COVID-19的临床试验结果。这项双盲、随机、安慰剂对照的三期临床试验纳入1431名患者，考察氟伏沙明、二甲双胍和伊维菌素在非住院成年人中预防严重的 SARS-CoV-2感染的有效性，主要终点是低氧、急诊、住院以及死亡。研究显示，相比对照组，使用二甲双胍后的疾病进展的调整危险因素aOR=0.84，p=0.19；依维菌素aOR=1.05，p=0.78；氟伏沙明aOR=0.94，p=0.75。三种药物均对改善患者症状和临床表现没有显著益处。但在“低氧、急诊、住院以及死亡”单项中，二甲双胍OR=0.58，但置信区间从0.35跨度到0.94，二甲双胍有可能降低COVID-19重症风险，但需要进一步研究证实。（https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2201662）
市场及产业情况
Moderna希望在未来五年内推出单剂量的年度加强剂，以覆盖冠状病毒，流感和另一种常见的呼吸道病毒
Moderna首席执行官Stéphane Bancel上周三在接受采访时表示，在病毒快速变异及传播的情况下，他相信更多的人会选择“与病毒共存”，就像对待流感那样，人类正在慢慢进入一个充满选择的世界，每个人都可以根据自己的风险承受能力做出自己的决定。目前Moderna有40多种产品处于开发阶段，并对新冠疫情之后做了长远规划。除了更新的年度加强剂外，Moderna还将继续开发个性化癌症疫苗及猴痘疫苗。Moderna近两年业务处于快速扩张阶段，在多个国家及地区设立工厂并招募员工，新设施对于帮助其产品适应世界各地发展的不同疾病菌株至关重要。世界首次应对新冠的战役中，Moderna是少数几家快速响应开发疫苗的大型制造商之一，它将疫苗上市时间表从几年缩短到几个月。其股价在2020年上涨了434%，去年上涨了143%。但目前从一年前的历史高点下跌了64%，原因是全球疫苗订单需求量下降，适合新毒株的疫苗是下一个增长点。（https://edition.cnn.com/2022/08/11/business/moderna-covid-vaccines-annual-booster-intl-hnk/index.html）
辉瑞与华海药业就新冠口服药Paxlovid中国本地化生产达成合作
8月18日，华海药业发布公告，称已与辉瑞就新冠病毒治疗药物奈玛特韦片/利托那韦片组合包装（Paxlovid）签署了本地化生产协议。华海药业将在协议期内（5年）为辉瑞公司在中国大陆市场销售的新冠病毒治疗药物Paxlovid提供制剂生产服务。根据协议条款，辉瑞提供奈玛特韦原料药与利托那韦制剂，华海药业负责奈玛特韦制剂生产，并完成组合包装。合作范围为在中国大陆市场销售的Paxlovid，且协议不具有排他性。Paxlovid 为一款口服小分子新冠病毒治疗药物，用于治疗成人伴有进展为重症 高风险因素的轻至中度新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者，如老年人（60岁以 上）或伴有一个或多个风险因素（如慢性肾病、糖尿病、心血管疾病和慢性肺部疾病）的患者。（https://www.sohu.com/a/577932524_313745）
流行病学
全球新冠病例数下降25%，死亡人数下降6%，亚洲部分地区感染及死亡人数仍处高位，BA.5及其后代谱系的相对流行率继续上升
8月17日，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）发布的新冠疫情报告显示：上周全球报告的新冠病例数下降25%，死亡人数下降了6%，但亚洲部分地区的新冠死亡人数仍处于较高的水平。每周新增病例数量报告最多的国家是：韩国（866830新病例；+22%）、日本（1395301新病例；-7%）、美国（679653新病例；-14%）、德国（271277新病例；-25%）和意大利（193305新病例；-32%）。每周新增死亡人数报告最多的国家是：日本（1647例新增死亡；64%）、美国（2907例新增死亡；-4%）、巴西（1495例新增死亡；+3%）、意大利（920例新增死亡；-13%）和西班牙（573例新增死亡；-12%）。（https://www.163.com/dy/article/HFHFE79O05119GE4.html）
日本京都府新冠疫情爆发导致医疗体制陷入崩溃
日本广播协会（NHK）等媒体16日报道，日本京都府内14家接收新冠重症患者的医疗机构，日前在各自官网主页联名发布了背景为“鲜红色”的共同声明，警告此轮疫情已达“灾难级别”，医疗体制正陷入崩溃。声明称，新冠感染已达到“灾难级别”。京都府为新冠病毒感染预留的床位几乎已经饱和，没有一家医院可以立即接收。收治重症机构的负责人在文中表示：“紧急医疗护理已经处于崩溃状态，我们无法挽救本来可以挽救的生命。”（https://user.guancha.cn/main/content?id=830456&s=fwzwyzzwzbt）
疾病研究
新冠感染后的两年内，某些神经和精神疾病患病风险持续增加，奥密克戎所致神经及精神后遗症患病风险与德尔塔类似
近期发表于Lancet一篇名为Neurological and psychiatric risk trajectories after SARS-CoV-2 infection: an analysis of 2-year retrospective cohort studies including 1284437 patients的研究，对超过125万名新冠患者进行持续追踪，结果显示，2年随访期结束时，与对照组相比，常见精神障碍的风险在1-2个月后恢复到基线；但认知缺陷(称为脑雾)、痴呆、癫痫或癫痫发作的风险仍然增加。儿童的情绪风险没有增加(HR 1.02[95% CI 0.94-1.10)或焦虑(1.00[0.94-1.06])疾病，但认知缺陷，失眠，颅内出血，缺血性中风，神经，神经根和神经丛疾病，精神障碍和癫痫或癫痫发作的风险增加(HR 范围从1.20[1.09-1.33]到2.16[1.46-3.19])，但低于成年人。奥密克戎流行期间，死亡率低于其他毒株，但神经和精神结果的风险仍然相似。(https://www.thelancet.com/journals/lanpsy/article/PIIS2215-0366(22)00260-7/fulltext)
Omicron BA.5感染者的症状和病程与之前毒株有较大变化
近日，在Health.com网站一篇题为“Omicron Infection Timeline: When Symptoms Start and How Long They Last”的文章描述了Omicron感染的时间轴，由于疫苗接种及Omicron突变株相对不容易累及下呼吸道，Omicron感染者的症状与之前已大不相同；主要表现为潜伏期缩短为3天（vs. Delta为5天）、症状减轻、病程缩短到6-7天（vs. Delta为8-9天）。但这些临床表现因人而异，未接种疫苗感染者的症状很可能会很严重，出现肺炎或者其他脏器损伤。（https://www.health.com/news/omicron-timeline）"
新冠后遗症患者存在持续性高凝血水平，有可能是造成新冠长期症状的原因之一
近期，发表于Journal of Thrombosis and Haemostasis一篇名为Sustained VWF‐ADAMTS‐13 axis imbalance and endotheliopathy in long COVID syndrome is related to immune dysfunction的研究显示，新冠后遗症患者的血液中血管性血友病因子(von Willebrand Factor，VWF)含量较高，而一种通常能分解血管性血友病因子的蛋白质(ADAMTS13)含量较低。在最初的感染后很长时间内，患者血管仍然受到损害，而且长期冠状病毒疾病患者的免疫系统特定细胞水平处于异常水平，较高的凝血水平与新冠后遗症症状直接相关，如身体健康状况下降和疲劳。尽管炎症标志物已经全部恢复到正常水平，但这种增加的凝血潜能仍然存在于长期冠状病毒疾病患者中，有可能是新冠后遗症的原因之一。新冠后遗症是一种广泛的症状集合，已经影响全球数百万患者，但发病机制尚不清晰。（https://medicalxpress.com/news/2021-08-blood-clotting-root-covid-syndrome.html）
经常进行体育活动可降低2019冠状病毒疾病感染的风险和严重程度
根据《英国运动医学杂志》在线发表的一项名为Physical activity and risk of infection, severity and mortality of COVID-19: a systematic review and nonlinear dose–response meta-analysis of data from 1 853 610 adults的文章对现有证据进行汇总数据分析，发现经常锻炼身体可以降低2019冠状病毒疾病感染的风险和严重程度，包括住院和死亡。分析表明，每周进行150分钟的中等强度运动或75分钟的剧烈运动，似乎能提供最好的保护。（DOI: 10.1136/bjsports-2022-105733）
奥密克戎潜伏期缩短，有助于尽早检测及采取治疗措施，但应关注老人儿童的异质性
2022年8月22日，北京大学公共卫生学院刘民组为主、联合清华大学公卫学院在JAMA Network Open发表了篇最新Meta分析，与之前毒株相比，Omicron突变株感染潜伏期大为缩短、仅为3.4天。这篇论文的题目是“Incubation Period of COVID-19 Caused by Unique SARS-CoV-2 Strains A Systematic Review and Meta-analysis”。该Meta分析荟萃了142个研究8,112个患者数据，指出新冠病毒（SARS-CoV-2）感染后平均潜伏期（Incubation Period）为6.57 天 (95% CI, 6.26-6.88)。随着新冠病毒的突变，潜伏期越来越短；其中Alpha突变株为5天，Beta为4.5天，Delta为4.4天，Omicron为3.4天。其中老年新冠感染者的平均潜伏期为7.43天；儿童新冠感染者的平均潜伏期最长，为8.82天。值得注意的是老人和儿童的潜伏期都显著长于中青年组，且非典型症状较多。潜伏期缩短，也意味着感染者更早出现症状，从而可更快做检测及采取治疗措施，并减少感染者的隔离时间，同时应特别关注潜伏期普遍缩短下的老人及儿童的异质性。（https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2795489，Hanson临床科研）
方泰达生物医药是一家致力于以国际医药研发品质为中国企业提供专业技术服务的CRO公司。公司总部UnitedResearch Laboratories, LLC.(URL)位于美国费城，源于有35年美国制药行业经验的CDMO组织，拥有130多个成熟的制剂处方工艺、2,000多个化合物合成工艺和40多个原料药生产工艺。方泰达生物医药在郑州经开区综合保税区建有3800平米的药学研究实验室，研发质量体系符合中美双报标准，现提供以核苷类/杂环类/PROTAC等化合物定制合成、医药中间体和原料药的工艺开发和优化、口服缓控释制剂/注射制剂/外用制剂产品处方工艺开发和优化、分析方法开发和验证/杂质研究/稳定性研究/分析检测等质量研究服务。
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