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新冠周报2022年8月12日


制药行业关注的新冠资讯，一周一次，一网打尽


治疗进展


上市后药物：

  • Omicron BA.5感染者Paxlovid治疗后复阳率较Omicron BA.2.12.1增高了30%

8月6日发表在medrxiv名为COVID-19 rebound after Paxlovid treatment during Omicron BA.5 vs BA.2.12.1 subvariant predominance period的未经同行评议的回顾性研究，纳入15,913名新冠患者，结果显示，与Omicron BA.2.12.1相比，BA.5感染者经由Paxlovid治疗后出现复阳的几率已经增高了30%。（https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.08.04.22278450v1）


2/3期药物：

  • 石药集团新冠mRNA疫苗SYS6006启动1000例关键临床

2022年8月8日，石药集团在Clinicaltrials.gov网站上注册了新冠mRNA疫苗SYS6006的关键临床研究。该研究分为两个arm，第一组为接种过2针灭活疫苗的人群，第二组为接种过3针灭活疫苗的人群。每组的前30例需要通过ELISpot测定细胞免疫，前100例测定体液免疫，所有500例都要观察安全性。SYS6006为针对新冠病毒变异株的mRNA疫苗，对Omicron、Delta在内的当前主要突变株都具有良好的保护效力。此外，SYS6006的稳定性好，可以在2-8℃长期保存。国内新冠疫苗的竞争已经进入第二阶段，围绕突变株和加强针进行激烈争夺，石药集团在脂质体方面有深厚的技术积累，作为传统药企占据了mRNA疫苗研发竞争的先机。

  • vadadustat(伐度司他)治疗新冠急性呼吸窘迫症候群(ARDS)患者的试验失败

近日，Akebia宣布vadadustat(伐度司他)治疗新冠急性呼吸窘迫症候群(ARDS)患者的II期试验失败。该试验纳入449名成年人，与安慰剂组相比，治疗组每天口服900毫克，14天后未能达到其主要优势阈值，即获益概率超过95% 。vadadustat(伐度司他)是一种口服缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶（HIF-PH）抑制剂，2020年6月日本获批用于透析依赖性（DD-CKD）和非透析依赖性（NDD-CKD）成人患者治疗CKD相关贫血的治疗。在欧洲、美国、中国、俄罗斯、加拿大、澳大利亚、中东和特定其他地区，vadadustat由大冢制药与Akebia Therapeutics合作开发。今年3月，美国食品药品监督管理局(FDA)发布了一封完整的回复信，称对非透析患者主要不良心血管事件发生率、血栓栓塞事件风险增加以及肝脏毒性病例感到担忧，暂停了该药的贫血症临床试验。（https://www.fiercebiotech.com/biotech/akebias-anemia-drug-faces-further-setback-after-just-missing-covid-19-trial）


临床前药物：

  • 加州大学研究人员开发鼻腔给药反义寡核苷酸(ASOs)新冠治疗药物，可针对多种新冠病毒变种

加州大学研究人员开发了一种鼻腔给药反义寡核苷酸(ASOs)新冠治疗药物，使用合成 DNA的短片段阻断新冠病毒在体内复制，动物实验结果显示，这些称为反义寡核苷酸(ASOs)的短片段有效地预防和治疗小鼠和仓鼠的新型冠状病毒疾病感染。重要的是，这些实验还表明，ASO似乎没有刺激任何显着的免疫应答，表明其不太可能在人类中产生毒副作用。反义寡核苷酸(ASOs)通过结合新冠病毒基因从而阻断其复制，研究者选择的反义寡核苷酸(ASOs)所针对的病毒基因组高度保守，因此在细胞实验和动物实验中可有效应对新冠病毒的不同变种。此外，其化学性质稳定，而且大规模生产成本相对较低，因此非常适合在世界上没有电力或冷藏设备的地区治疗新冠病毒感染。（https://medicalxpress.com/news/2022-08-inhaled-covid-therapeutic-blocks-viral.html）


其他治疗方式：

  • 麻省理工研究人员开发检测工具用以预测针对新冠病毒的免疫力，有助于感染预防措施的确定

新冠疫苗和自然感染会使人群获取针对新冠的免疫力，但由于个体差异，免疫力水平因人而异，了解免疫力水平可以帮助人们确定他们应该采取何种预防冠状病毒感染的措施，比如增强注射。麻省理工研究人员开发了一种简易的检测方法，使用了与大多数新冠快速抗原测试相同类型的“横向流动”技术，测量血液样本中针对 SARS-CoV-2病毒的中和抗体水平。该方法仅需10分钟即可获取结果并给出预防措施的建议。研究人员已经申请了这项技术的专利，正在寻找可以生产这种设备的合作伙伴，并寻求 FDA 的批准。（https://medicalxpress.com/news/2022-08-covid-immunity.html）


市场及产业情况

  • 新冠口服药进入《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（第九版）》，治疗费用不到300元

2022年8月9日，阿兹夫定纳入《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（第九版）》，2022年8月7日，河南省人民政府发布，真实生物新冠口服药阿兹夫定的定价初步确定，每瓶不到300元，每瓶35片，每片1mg。阿兹夫定治疗新冠的剂量为每天5mg，连续给药7天，即1瓶的量。辉瑞Paxlovid在国外的售价为500美元，国内的售价为2300元，默沙东Molnupiravir国外售价为700美元。相比之下，阿兹夫定的定价具有较大优势。

  • 辉瑞Paxlovid二季度销售情况完胜默沙东Molnupiravir

默沙东莫奈拉韦（Molnupiravir）在1季度收入32.47亿美元，2季度则直接缩减至11.77亿美元，环比下滑64%。辉瑞Paxlovid从第1季度的15亿美元激增至81亿美元，自今年春季以来，Paxlovid处方数量激增。7月，相关规定被修改，患者无需看医生就可以从药剂师那里拿到Paxlovid。或许Paxlovid的使用量将会激增。

  • Novavax新冠重组蛋白疫苗Nuvaxovid二季度销售额大幅跳水，市场推广不及预期

Novavax新冠重组蛋白疫苗Nuvaxovid，作为美国上市的第四款疫苗，在第二季度的销售额从上季度5.86亿美元下滑至5500万美元（销售成本却高达2.71亿美元），跌幅超过90%。Novavax表示Nuvaxovid销量下滑很大程度与合作方“采购承诺的过剩、过时或过期库存和损失”有关。此前，Novavax曾将希望寄托于美国没有接受过任何新冠疫苗的约2700万成年人、争取在青少年群体中的使用授权、在各国申请作为加强针注射，但二季度数据显示上述努力花费的时间比预期要长，Novavax随之降低了全年销售预期。6月，FDA通告要求新冠疫苗厂商在秋冬季的加强针中加入Omicron BA.4/5亚株的刺突蛋白抗原，其他国家也出台类似疫苗接种策略，预计Novavax前景并不乐观。为了应对上述挑战，Novavax研发针对Omicron变异株二价疫苗（NVX-CoV2373/NVX-CoV2515），预计最早在2022年下半年将取得初步结果。辉瑞和Modena的mRNA疫苗销售额也呈下降趋势，从一季度的132亿美元和59亿美元下降到二季度的88亿美元和45亿美元，而Novavax之前拿到EUA的强生腺病毒疫苗由于安全问题被限制使用，加之全球新冠疫苗供应过剩和需求不确定性，强生此前已决定暂不提供新冠疫苗销售指引，停止新冠疫苗的生产。

  • 美国5岁以下儿童的父母中有43%表示他们不会让孩子接种新冠疫苗

2022年7月26日，据美国公益性组织KFF（Kaiser Family Foundation）的全美调查数据显示，美国5岁以下儿童的父母中有43%表示他们不会让孩子接种新冠疫苗，该调查于2022年7月7日至17日通过在线和电话方式在具有全国代表性的1847名美国成年人样本中进行。采访语言为英语（n=1760）和西班牙语（n=87）。样本包括在线（n=1545）或通过电话（n=40）联系的1585名成年人，其中包括有5岁以下孩子的父母（n=471）和有其他年龄组孩子的父母（n=757）。调查结果显示：17%的6个月至4岁儿童的父母表示他们的孩子已经接种了新冠疫苗，或者将尽快接种；27%的父母表示，在让孩子接种疫苗之前，他们想等着看疫苗对其他幼儿的效果如何；13%的父母表示，只有在学校或托儿所需要时，他们才会为孩子接种疫苗；43%的父母表示不会让孩子接种新冠疫苗，不打算立即接种的父母提供了许多不同的理由：19%对疫苗新颖性和测试/研究不足担忧；14%对副作用担忧；13%担忧疫苗整体安全性；11%认为他们的孩子不需要疫苗，或者说他们不担心新冠感染。（https://www.kff.org/coronavirus-covid-19/poll-finding/kff-covid-19-vaccine-monitor-july-2022/）


流行病学及社会防控措施

  • 美国CDC将放宽冠状病毒疾病指导，包括对学校的指导

美国CDC（疾病控制和预防中心）将于近期更新对学校和其他社区环境的建议。这些变化包括不再强调6英尺的社交距离，不再要求学生做常规病毒检测以留在学校等，但要求学校加大清洁和更新室内空气的力度，同时强调教育人们基于人群、通风不良和个人风险(如健康问题和年龄) ，了解什么样的环境更危险。上述变化的原因包括高水平的潜在免疫力，95%的美国人感染了病毒或接种了疫苗，以及公众对预防措施的看法发生了变化。CDC的建议不是强制性的，当地政府、州和学区可以在这些情况下制定自己的指导方针。（https://medicalxpress.com/news/2022-08-cdc-ease-covid-guidance-schools.html）

疾病研究

  • 感染新冠的轻症儿童仍会出现长期冠状病毒疾病症状

近日，在The Pediatric Infectious Disease Journal杂志上发表一篇名为Comparison of Persistent Symptoms Following SARS-CoV-2 Infection by Antibody Status in Nonhospitalized Children and Adolescents研究，纳入美国2020年10月至2022年5月间1813名5-18岁新冠轻度感染的儿童，结果显示：4.8%的患者表现出持续4至12周的症状，包括味觉和嗅觉丧失、疲劳和咳嗽。另有3.3% 的患者表示，味觉和嗅觉丧失、咳嗽和呼吸困难等症状持续时间超过12周。（https://journals.lww.com/pidj/Fulltext/9900/Comparison_of_Persistent_Symptoms_Following.151.aspx）

  • 孕妇患严重疾病和2019冠状病毒疾病并发症的风险增加

近日，发表于JACC: Advances的一篇综述显示，与没有怀孕的妇女相比，怀孕妇女感染新冠病毒后心血管不良后果的风险增加，包括心脏病发作、心律失常、心力衰竭和长期症状，另外美国疾病控制和预防中心(CDC)发现，与非育龄孕妇相比，孕妇感染新冠病毒后不良后果的风险增加，包括严重感染(10%)、重症监护病房(4%)、机械通气(3%)和使用 ECMO血流动力学支持(0.2%)。此外，孕妇年龄增加、体重指数高或患有其他先前存在的疾病如慢性高血压、先兆子痫和糖尿病的孕妇感染严重疾病的风险更高。与没有未感染的孕妇相比，感染孕妇有较高的早产和死产风险。总体而言，新冠感染患者所生婴儿中有33%进入了新生儿加护病房。与其他人群相比，孕妇接种率低是心血管并发症风险增加的一个原因。在最近一项针对超过130,000名孕妇的研究中，超过四分之三的孕妇需要住院，与接种疫苗的妇女相比，绝大多数需要重症监护和所有胎儿死亡的孕妇都未接种疫苗。（https://medicalxpress.com/news/2022-08-pregnant-women-severe-illness-complications.html）

  • 大脑关键区域的新冠病毒感染会导致炎症及脑部微出血，加速大脑衰老

休斯顿卫理公会的研究人员进行了一项新的研究，表明新冠病毒感染可能具有短期和长期的神经影响。主要研究结果包括，新冠病毒感染可能使个体易于发展为不可逆的神经系统疾病，可能增加中风的可能性，并可能增加发展为可导致脑出血的持续性脑损伤的机会。冠状病毒感染可引起长期和不可逆转的神经退行性疾病，特别是在老年人和其他弱势群体中。一些对新冠病毒受害者和幸存者的脑成像研究已经证实，与我们的认知和记忆功能有关的大脑深部区域会形成微出血损伤。在这项综述性研究中，如果不及时进行治疗干预，研究人员已经严格评估了老年人和共病人群可能的慢性神经病理学结果。微出血是一种新出现的神经病理特征，常见于患有慢性应激、抑郁症、糖尿病和年龄相关合并症的人群。基于他们早期的发现，研究人员讨论了新冠病毒诱导的微出血损伤如何可能加剧受影响的脑细胞中的 DNA 损伤，导致神经元衰老和细胞死亡机制的激活，最终影响脑微结构-脉管系统。这些病理现象类似于阿尔茨海默氏病和帕金森氏病等神经退行性疾病的特征，可能会加重晚期痴呆症以及认知和运动功能障碍。(https://medicalxpress.com/news/2022-08-covid-infection-crucial-brain-regions.html)

  • 免疫系统的标志物 supAR 水平与新冠住院患者静脉血栓栓塞相关，后续有望作为常规检测手段预测新冠血栓疾病

近日，发表在《美国心脏协会杂志》的一个研究显示，住院新冠患者的 supAR 水平与静脉血栓栓塞有关，包括与血栓形成标志物 d- 二聚体无关的肺栓塞。临床医生常规使用d-  二聚体，一种血凝块分解产品，来评估VTE 活动,但该标志物在新冠血栓方面预测能力较差，因为血凝块的形成在很大程度上由对病毒的独特异常免疫反应引起。研究者认为将免疫系统的标志物 supAR和 d- 二聚体结合起来，可以提高确定冠状病毒疾病住院患者血栓形成高风险或低风险的可靠性。与对照组相比，supAR水平高的患者死亡、肾损伤、需要机械通气的呼吸衰竭以及静脉血栓栓塞的风险要高得多。（https://medicalxpress.com/news/2022-08-supar-patients-high-blood-clot.html）

  • 美国打算提前批准针对BA.4/BA.5的mRNA新冠疫苗，欧盟则选择等待临床数据

8月7日，欧洲药品管理局相关负责人表示，欧洲药品监管机构坚持审查针对原始冠状病毒和 Omicron 变种的临床数据，而美国当局计划在发布有关其疗效的临床数据之前批准这些疫苗，这意味着欧洲接受针对高传染性的BA.4和BA.5变异株定制的疫苗比美国晚。以BioNTech首席执行官吴沙忻为代表的疫苗行业内人士表示，安全数据上原始疫苗和奥密克戎定制疫苗的试验没有区别，因为只是“改变了刺突蛋白的一些氨基酸”，因此在不等待临床数据的情况下提前批准包含BA.4/BA.5成分的疫苗是合理的。另外，即使使用BioNTech和Moderna等采用mRNA技术的快速疫苗，从选择毒株到批量生产疫苗也需要3个月的时间。如果需要新的临床数据，可能需要再延长四个月的时间，在病毒持续快速变异的情况下，加速审批将会使更多患者免受新冠变种的侵袭。

  • 柳叶刀：1/8新冠患者会出现长期后遗症

2022年8月6日，荷兰格罗宁根大学的 Judith G M Rosmalen 教授在国际顶尖医学期刊《柳叶刀》上发表了题为：Persistence of somatic symptoms after COVID-19 in the Netherlands: an observational cohort study 的研究论文。这项基于荷兰大规模人口的研究首次将“长期新冠”患者与未感染人群中的症状进行了比较，并测量了个体在感染新冠肺炎前后的症状。该研究发现，每8名新冠肺炎幸存者中就会有1人出现“长期新冠”症状，核心症状包括胸痛、呼吸困难、呼吸时疼痛、肌肉疼痛、味觉和/或嗅觉丧失、手/脚刺痛、喉咙肿痛、冷热交替、手臂和/或腿沉重和全身疲劳。由于该研究纳入了未感染人群，因此有助于更准确地预测“长期新冠”症状的流行情况，从而更好地识别这种后遗症的核心症状。（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35934007/）


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