可以治疗新冠的一氧化氮(NO)喷雾,香不香?


新冠是人类近百年来面临的最大的公共卫生事件之一,在全球造成数百万人的死亡,同时新冠后遗症会造成社会劳动力短缺及医疗负担急剧上升。
由于病毒变异极快,从目前数据看,疫苗的研发无法赶上病毒变异的速度。多种疗法在探索降低感染及重症的风险、加速患者恢复。加拿大的SaNOtize Research & Development Corp开发了一种一氧化氮喷雾产品( NONS),为新冠的预防及治疗开拓了新的方式,其三期临床试验于2022年6月29日发表在“Lancet Reg Health Southeast Asia上。


1.一氧化氮喷雾产品(NONS)的机理是什么

NONS是一种一氧化氮(NO)喷雾,一氧化氮是人体产生的一种天然分子,具有的抗微生物特性,可以直接杀死上呼吸道的病毒,防止病毒增值并扩散到肺部。人类已经有几十年使用 NO的药理学、毒性和安全性数据。


2.III期实验设计

  • 试验分组:该实验为多中心、双盲、平行对照试验,纳入印度20个临床中心的306名轻症新冠肺炎成人患者,分为试验组和对照组,试验组患者每个鼻孔自行注射2剂喷雾剂, 每次0.45毫升/剂量,每天6次,持续7天治疗; 对照组以双盲方式给予生理盐水鼻腔喷雾作为安慰剂。

  • 考察指标及统计方法:

    • 主要终点:病毒载量,用RT-PCR测试鼻部 SARS 冠状病毒

    • 次要终点:第二、三、四、八天转阴患者的比例;转阴的比例及时间;临床症状的改善(第二天、第四天、第八天和第十九天WHO CPS评分变化超过2分的临床状态;在第十九天需要氧气或住院治疗2019冠状病毒疾病的受试者的比例等。

    • 安全性:包括发生不良事件(AE)和严重不良事件(SAE)的数量和类型。AE 被定义为与使用研究药物相关的任何不利和意外迹象(包括实验检查所见异常) 、症状或疾病(新的或加重的) ,不论是否与研究药物有关。SAE 包括任何导致死亡、危及生命、需要现有住院的延长或住院、导致残疾/丧失工作能力或是可能危及受试者的重要医疗事件,或需要进行医疗/手术干预以防止前面列出的其他结果之一。


3.III期结果和结论

  • 病毒载量:治疗后24小时内,病毒载量减少了94% 以上,48小时内减少了99%,与对照组相比有显著差异,达到主要终点。

  • 转阴的程度和速度:治疗组第八天82.8%患者转阴,对照组为66.7%,差异具统计学意义(p=0.046);治疗组转阴中位天数为3天,对照组为7天相比,缩短了4天,差异具统计学意义(p=0.044)。

  • 临床症状改善(WHO CPS评分变化超过2分):治疗组症状改善人数更多,但与对照组无统计学差异

  • 安全性:均为轻微不良反应,耐受性良好


4.关于SaNOtize:

SaNOtize Research & Development Corp是一家总部设在加拿大温哥华的制药公司,该公司拥有专利的一氧化氮释放解决方案平台技术(NORSTM) ,开发产品以治疗和预防上呼吸道和局部感染。


5.目前上市及价格情况

  • 2021年7月,Glenmark与SaNOtize签订独家长期战略合作,在印度和包括新加坡、马来西亚、中国香港、中国台湾、尼泊尔、文莱、柬埔寨、老挝、缅甸、斯里兰卡、东帝汶和越南在内的亚洲市场生产、营销和分销一氧化氮鼻喷剂(NONS),用于治疗新冠肺炎,上述三期临床实验就是由Glenmark在印度主导完成的,目前该产品已经在印度上市。

  • 另外,NONS已在欧洲获得CE认证,等同于获得了医疗器械的营销授权。凭借CE认证,SaNOtize可以在欧盟销售。另外NONS也获得了在新加坡、香港、以色列、泰国、印度尼西亚和巴林以enovid™或VirX™品牌之名进行销售的许可。

  • 根据某网站信息显示,一瓶25mlNONS约60美元,6连包价格为285.00美元(https://buyenov.com/products/enovid-sanotize-nitric-oxide-nasal-spray-nons-6-pack)注:非广告,仅供参考。


6.后续的商业化计划?

  • 目前SaNOtize正和美国FDA探讨,希望10月在美国进行三期临床试验。由于该产品已完成的三期临床试验(印度)评价指标为病毒载量和转阴时间等,FDA7月18日与SaNOtize会面时认为两个指标不足以作为三期临床治疗试验的主要终点,也不足以降低住院率或死亡率。关键在于后期数据很难积累,因为大多数人口要么对该病毒有疫苗诱导的免疫力,要么对该病毒具有天然免疫力。

  • 目前,该SaNOtize正在转向探索将喷雾剂用作预防性治疗,如果成功,将作为一种直接的非处方药来推行。



编者浅见


1.关于病毒载量和转阴时间是否能够作为药品获批的标准,业内争议极大,采用类似指标的药品包括日本目前迟迟未能批准的盐野义Ensitrelvir(S-217622),中国有条件批准的真实生物阿兹夫定,从FDA反馈看出美国并不认可病毒载量和转阴时间作为评估指标

2.NO喷雾的优势在于:NO有多年使用的使用历史、安全性和临床数据也比较充分。由于无需内服及入血,不含有特殊活性成分,在申报类别上有更多选择的空间,可采取不同上市路径,例如欧盟采取医疗器械;印度作为药品;SaNOtize计划在美国作为非处方药申报。产品研发风险小、变现快,这种立项的思路值得我们借鉴。

3.从统计学数据看,两个次要指标的P值都是卡线达标(p=0.046/p=0.044),但作为非入血类似外用的产品,用户的评价标准也许不会那么苛刻,毕竟喷雾的安全性远胜于疫苗和小分子药物。而且目前现有口服疗法均为处方药,需要医生开具,使用并不方便,药物可及性远不及OTC,在国外彻底放开的情况下,NO喷雾作为OTC或医疗器械,购买方便,哪怕没有辉瑞Paxlovid的疗效,但降低病毒载量和转阴时间对于降低社区感染和传播还是有重大意义,随身常备一支,接触后使用可以安慰自己,阳性后使用避免传染家人,利人利己;作为化学品,海外国家的接受程度也远高于口服中成药,算是开辟了一个新的蓝海市场。对于后续的销售情况,我们拭目以待。

 

参考阅读


  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35784831/

  • https://www.businesswire.com/news/home/20220209005422/en/Phase-3-Clinical-Trial-Confirms-SaNOtize%E2%80%99s-Breakthrough-Treatment-is-99-Effective-Against-COVID-19-Receives-Regulatory-Approval-in-India

  • https://www.fiercebiotech.com/biotech/sanotize-plans-phase-3-covid-prevention-trial-us-rather-treatment-regulators-ice-viral-load