新冠周报2022年8月5日


制药行业关注的新冠资讯,一周一次,一网打尽


治疗进展


上市后药物:

  • 中疾控启动不同企业新冠疫苗疗效比对,为未来新冠疫苗免疫加强策略的制定提供依据

2022年7月29日,中国临床试验注册中心官网发布了一项新注册临床试验,注册号:ChiCTR2200062207。试验题目:评估不同技术路线新型冠状病毒疫苗序贯或同源加强免疫的安全性及有效性的前瞻性、多中心、随机对照、开放标签、盲终点评价临床试验。该试验由中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所发起,由该所伦理审查委员会审查通过, 是一项前瞻性、多中心、随机对照、开放标签、盲终点评价临床试验。试验目的是比较不同生产单位生产的不同技术路线的新冠疫苗用于已完成2剂/3剂原型株新冠灭活疫苗基础免疫或加强免疫接种的受试者加强接种的有效性及安全性,为未来新冠疫苗免疫加强策略的制定提供依据。试验组囊括了国内生产灭活疫苗、重组蛋白疫苗以及mRNA疫苗的头部企业的新冠疫苗产品。

  • 高危人群接种卡介苗或可预防新冠病毒感染

近日,来自希腊等国家的科研人员在Frontiers in immunology 上发表了题为:ACTIVATE-2: A Double-Blind Randomized Trial of BCG Vaccination Against COVID-19 in Individuals at Risk 的研究论文,通过一项前瞻性、双盲、随机、安慰剂对照的 III 期临床试验,旨在确定能够应用于未来大流行的有效异源疫苗。在这项多中心、双盲试验中,研究人员于2020年6月至2020年10月期间共招募了301名50岁以上且患有基础疾病的受试者进行随机分组和干预。301 名 50 岁或以上的志愿者随机分组(1:1),接种卡介苗或安慰剂。主要研究结局接种BCG后的前三个月各组中COVID-19的发病率,次要研究结局是接种BCG后的前六个月各组中COVID-19的发病率。结果显示,在接种疫苗后的前3个月内,各组中COVID-19的总体发病率均较低,BCG组与对照组的发病率无明显差异(p=0.086)。相比之下,接种疫苗后6个月,BCG组的COVID-19发病率显著低于安慰剂组:多变量分析中的 OR = 0.32(95%CI 0.13–0.79,p = 0.014)。总之,本研究数据表明,接种BCG疫苗可以在50岁以上且患有基础疾病的患者中对COVID-19的感染提供一定的保护。接种BCG疫苗可能是对抗COVID-19大流行的一种有希望的方法。(https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.873067/full)


2/3期药物:

  • 心悦生医COVID-19口服抗病毒候选新药Pentarlandir®二期临床结果积极对于轻中症病人安全且有效

近日,心悦生医(TPEX:6575)公布COVID-19口服抗病毒候选新药Pentarlandir的二期临床试验、评估Pentarlandir 的有效性以及安全性的结果。该二期临床试验在美国进行,共纳入89位突破性感染或是未施打疫苗的确诊者。结果显示,Pentarlandir 可以减少 COVID 引起的发炎症状并改善整体健康状况,在评估的六种发炎指标中有五种指标,Pentarlandir 的治疗组显示出具有统计上显著意义的减少,或是具有清楚趋势显示较大的减幅,多项次要评估指标亦显示出令人鼓舞的趋势。特别的是在临床症状方面,Pentarlandir 治疗组在整体健康状况方面,也表现出具有统计意义的较大改善。与安慰剂组相比,Pentarlandir 治疗组在随机分配后 2 至 8 周整体 COVID-19 症状的减少较显著。在安全性方面,Pentarlandir具有良好的耐受性,没有发生任何严重的不良事件 (SAE),不良反应事件(AE)为15%,大部分属于轻微的,只有4%与治疗药物有关,高剂量组并未引起更多的治疗相关的不良事件。本临床没有因为不良反应事件造成住院、死亡、终止临床。心悦生医预计将在未来几个月内启动三期临床,将决定最佳剂量并扩大研究范围,以评估 Pentarlandir 在抑制 SARS-CoV-2 和流感病毒方面的广泛抗病毒活性,为未来可能同时爆发的 COVID 和流感“双重大疫”做好准备。(https://www.syneurx.com/2022-07-31/)

  • 辉瑞mRNA疫苗BNT162b5启动二期临床

2022年7月27日, BioNTech和辉瑞宣布已启动下一代增强型疫苗的 II 期临床试验。该疫苗代号被命名为BNT162b5,这款二价疫苗能够同时对抗原始毒株和奥密克戎变种,新一代疫苗的刺突蛋白已经过修饰,目的是提高免疫反应以更好地预防新冠肺炎。该试验在美国招募了约 200 名18至55岁的志愿者,这些志愿者在报名前至少90天已经接受了一剂加强剂,本次试验中没有安慰剂组。BioNTech指出,BNT162b5只是他们计划开发的多个候选疫苗中的第一个,用来克服第一代疫苗 (BNT162b2)相对短暂的免疫反应。6月29日,BioNTech和辉瑞宣布与美国官方达成一项新的疫苗供应协议,将提供1.05亿剂(30微克、10微克和3微克)疫苗,可能包括适用于奥密克戎的成人版新冠疫苗,例如在这个在II 期试验中测试的疫苗。美国官方在收到首批1.05亿剂疫苗后将支付32亿美元。如有必要,还会选择再购买多达1.95剂,使总数达到3亿剂。(https://www.fiercebiotech.com/biotech/pfizer-sends-enhanced-covid-shot-clinic-under-strategy-next-generation-vaccines)

  • Axcella候选药物AXA1125长期冠状病毒疾病试验未能达到主要终点,但显示能够显著缓解疲劳症状

临床生物技术公司 Axcella Therapeutics 的候选药物AXA1125在针对新冠后遗症的2a期临床试验中错过主要终点,研究人员将41名受试者随机分为两组,一组服用口服活性氨基酸混合物 AXA1125,另一组服用安慰剂,每天两次,持续28天。在研究结束时,AXA1125组中度运动后的磷酸肌酸恢复率(PCr)与安慰剂组相比无显著性差异,导致该研究错过其主要终点。Axcella 选择运动后 PCr 恢复时间作为主要终点,因为有证据表明它可以直接测量骨骼肌线粒体氧化能力,PCr 恢复时间的减少可能肌肉功能的改善有关。虽然错过主要终点,但在观察次要终点时发现,采用查尔德疲劳问卷(CFQ-11) ,与安慰剂组相比,治疗组身体和心理 CFQ-11评分的平均变化分别为 -2.94和 -1.32,具显著差异。另外六分钟的步行测试方面也有显著改善。牛津大学副教授兼研究负责人贝蒂•拉曼在一份声明中表示: “对于长期冠状病毒疾病患者来说,接受 AXA1125治疗的研究参与者报告的精神和身体疲劳在统计学上有显著改善,这是一个非常令人鼓舞的发现。这些患者经常在一天中经历极度和持续的疲劳。”AXA1125 是一种多靶点口服候选药物,FDA 授予治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)伴纤维化候选药物 AXA1125 快速通道认定资格,开展了针对NASH的2b 期临床试验 EMMPACT 研究(NCT04880187)。(https://www.fiercebiotech.com/biotech/axcella-misses-primary-endpoint-long-covid-trial-plots-path-market-based-fatigue-scores)

  • 瑞科生物重组蛋白疫苗ReCOV与辉瑞mRNA疫苗将在菲律宾开展II期比对研究

8月3日,江苏瑞科生物宣布,公司已于近日就其重组蛋白新冠肺炎疫苗ReCOV(简称“ReCOV”)获得菲律宾国家食品药品监督管理局(FDA)的临床试验批准,将就ReCOV在18周岁或以上已接种两剂灭活新冠疫苗基础免疫的健康人群中开展随机、盲法、阳性苗对照的II期临床试验,以评估ReCOV与辉瑞mRNA疫苗COMIRNATY 免疫原性和安全性方面的差异。公司拟于近期启动临床入组。ReCOV为公司综合运用新型佐剂、蛋白工程平台等技术平台研发的重组新冠肺炎疫苗,其佐剂采用的是公司自主研发的新型佐剂BFA03。根据公司进行的相关研究,ReCOV可诱导高滴度广谱中和抗体和Th1偏向性T细胞免疫反应,对奥密克戎变种病毒、德尔塔变种病毒等变种病毒具有良好的交叉中和作用和免疫持久性,具有总体安全性良好、生产易放大、生产成本低、制剂稳定性好、可在室温储存运输等一系列综合优势。


I期药物:

  • 歌礼RdRp抑制剂获得FDA批准开展治疗轻中度新冠患者Ib期研究

8月3日,歌礼制药宣布,美国食品药品监督管理局(FDA)已批准其新冠口服候选药物聚合酶(RdRp)抑制剂ASC10的新药临床试验(IND)申请,将在轻度至中度新冠患者中开展Ib期临床试验。ASC10是一款口服双前药,同单前药莫努匹韦(molnupiravir)相比具有新的差异化的化学结构。口服给药后,ASC10可在体内快速、完全转换成活性代谢物ASC10-A(β-D-N4-羟基胞苷,NHC),ASC10-A与莫努匹韦的活性代谢物相同。FDA建议歌礼直接在轻度至中度新冠患者中开展ASC10首个临床试验,无需开展健康受试者临床试验。此项研究是一项随机、安慰剂对照的Ib期临床试验,旨在确定多剂量递增(200毫克、400毫克或800毫克,每日两次)的ASC10片剂在轻度至中度新冠患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效数据,治疗期为5.5天,观察期为28天。


临床前药物:

  • 军科院联合多家机构共同开发新冠甲流联合疫苗

2022年7月26日,军科院秦成峰团队、苏州艾博生物、武大病毒学国家重点实验室徐可教授团队及中国疾制中心病毒病预防控制所技术中心谭文杰教授团队联合在 npj vaccines杂志上发表了一篇名为《 Rational development of a combined mRNA vaccine against COVID-19 and influenza 》的文章。在该研究中,作者开发并表征了一种编码甲型流感 (H1N1) 病毒(influenza A virus,IAV)HA 抗原的新型 mRNA 疫苗,称为ARIAV,而后将ARIAV与编码 SARS-CoV-2 S 蛋白受体结合域 (RBD)的COVID-19 mRNA 疫苗 ARCoV 相结合,配制了一种针对新冠与流感的联合疫苗AR-CoV/IAV。两次疫苗接种在小鼠中可引发强烈的抗体液及细胞免疫,免受 IAV 和新冠变体共感染。(https://www.nature.com/articles/s41541-022-00478-w)

  • 高密度微阵列贴片式疫苗能够诱导强大的免疫应答,有望颠覆传统型注射疫苗

近期,澳洲昆士兰大学与生物技术公司Vaxxas联合在Vaccine发表一篇研究,通过高密度微阵列贴片(HD-MAP)递送 SARS-CoV-2亚单位疫苗Hexapro 可以在实验动物体内诱导强大的免疫力,对比注射接种疫苗,对抗奥密克戎变异株的有效性大约高出11倍。另外研究人员表示,这一结果不仅仅局限于 Hexapro 疫苗,他们测试其他种类的疫苗,包括亚基、 DNA、灭活病毒和结合物,与传统的针接种方法相比,都能产生更好的免疫应答。Vaxxas 公司首席执行官 David Hoey 表示,正在继续扩大生产能力,加快产品开发,为大规模临床试验做准备。( DOI: 10.1016/j.vaccine.2022.07.013,https://medicalxpress.com/news/2022-07-covid-vaccine-patch-variants-needles.html)

  • 香港大学研究发现冠状病毒利用宿主半胱天冬酶-6 促进复制的能力,拓展新冠治疗新靶点 

香港大学李嘉诚医学院微生物学系完成的最新研究成果“Coronaviruses exploit a host cysteine-aspartic protease for replication” 在顶级科学期刊《自然》上发表。该研究首次证实冠状病毒可利用宿主半胱天冬酶-6 进行更有效的复制,并解释其相关机制。冠状病毒利用caspase-6特异性催化裂解病毒核壳蛋白,进而与干扰素调节因子相互作用,发挥干扰素拮抗作用,最终促进自身有效复制。在小鼠模型中,caspase-6抑制剂显著降低MERS-CoV复制以及有效提高小鼠成活率(33.3%至80%)。作者进一步在caspase-6基因敲除小鼠模型中证实caspase-6促进MERS-CoV复制。同样地,在仓鼠模型中,caspase-6抑制剂显著降低SARS-CoV-2复制,同时有效改善肺部炎症和损伤水平 。该研究首次揭示了冠状病毒可以反利用“人体免疫屏障”,促进自身复制,并解释详细作用机制。这为治疗高致病性冠状病毒提供了潜在的干预目标。并且,该研究首次证实裂解后的病毒蛋白可发挥免疫拮抗作用,为病毒蛋白研究提供了创新的研究方向。(https://www.nature.com/articles/s41586-022-05148-4)


其他:

  • CDE发布《关于新型冠状病毒新流行株感染抗病毒新药非临床和临床评价标准的问与答》引争议,2日内撤掉

药审中心官网8月1日发布的《关于新型冠状病毒新流行株感染抗病毒新药非临床和临床评价标准的问与答》,但该文件8月3日已被撤掉,目前具体情况不详。《问与答》对医药行业较为关心的新冠药物研发问题进行解答,包括新冠药物临床终点的调整(将“临床疗效指标”列为主要终点,并将“病毒载量”上升到了次要终点级别);鼻、咽喷雾剂等给药途径药物用于抗病毒治疗和预防的研发应慎重,对于预防适应症可能有一定的临床价值。该文件将对一些企业药物开发的方向产生影响,在行业内引起广泛争议。

  • 混合疫苗、泛冠状病毒疫苗和粘膜疫苗是今后美国COVID疫苗研究和开发的主要方向

美国白宫于2022年7月26日召集专家,对新冠疫苗的未来进行了讨论。在这场主题为“Future of COVID Vaccines”(新冠疫苗的未来)的白宫下一代新冠疫苗大会中,主要探讨的是研发下一代COVID-19疫苗,一是预防新的突变株,二是诱导强烈的黏膜免疫以彻底预防感染。目前疫苗有效性下降的主要原因是:1. 疫苗是依据原始野生型设计的,随着人类疫苗接种的普及和既往感染的发生,病毒发生越来越严重的针对疫苗诱导的中和抗体的逃逸突变;2. 疫苗在接种数月后,抗体滴度逐渐下降,进而造成疫苗保护力下降;3. 目前疫苗不能诱导有效的呼吸道黏膜免疫,因此无法将病毒阻断于感染的最前线。Dr. Fauci(福奇博士)最终总结未来美国疫苗发展方向:1.在短期内开发由原始野生型疫苗和BA.5特异性疫苗组成的混合疫苗,以期望在今秋推广该疫苗的加强接种,从而最大程度覆盖SARS-CoV-2 VOC突变株;2. 开发针对横跨冠状病毒保守抗体表位和T细胞表位的泛冠状病毒疫苗,以预防新的突变株出现;3. 开发诱导呼吸道黏膜免疫的经黏膜疫苗。

  • 基于人工智能的诊断工具未来有望应用于新冠诊断,但目前尚有局限

一项发表在《放射学: 人工智能》杂志上的一项前瞻性观察性研究,采用来自明尼苏达大学医学院的12个医院系统,对人工智能(AI)模型诊断新冠股感染的实时性能进行考察,该模型用于胸部 x 射线影像学评估,从而诊断新冠感染。结果显示,该诊断模型对于有严重新冠感染患者表现良好,但是,它无法区分有轻微新冠感染患者。目前人工智能模型的诊断准确性低于经认证的放射科医生的预测,但作为人工智能模型在新冠诊断方面的首次应用,突出了人工智能的潜在好处,尽管前景光明,但基于人工智能的工具尚未达到全面诊断的潜力,有待未来继续提升性能。(https://medicalxpress.com/news/2022-07-ai-based-tools-full-diagnostic-potential.html)


市场及产业情况

  • 辉瑞Comirnaty及Paxlovid2022年上半年表现亮眼,计划开展多项临床试验拓展Paxlovid适应症

7月28日,辉瑞报告2022年上半年业绩,mRNA疫苗Comirnaty(220.75亿美元,+95%)和新冠口服药Paxlovid(95.85亿美元)表现亮眼,增长强劲,贡献了超过一半的销售额。2022年上半年Comirnaty的市场份额逐步扩大,已有超过36亿剂疫苗被分发到180个国家和地区,总销售额为220.75亿美元(+95%)。但在第二季度,该疫苗仅收入88.48亿美元。这主要是因为美国地区接种人数减少,销售额骤降(-47%)。不过今年6月,辉瑞和美国政府已达成新的协议,额外提供1.05亿剂新冠疫苗,价值高达32亿美元。新冠口服药Paxlovid在2022H1收入95.85亿美元,其中Q2收入81.15亿美元,贡献颇大。这受益于该产品在美国的广泛普及和国际市场准入的扩大。辉瑞在2022H2准备启动2项Paxlovid的临床研究:针对免疫缺陷人群的EPIC-IC研究,计划招募150名患者;针对住院患者的EPIC-Hos研究,计划招募279名患者。此外,针对孕妇的临床研究正在进行中。而针对高风险人群,辉瑞已经基于EPIC-HR研究数据向FDA递交了上市申请,PDUFA日期是2023Q1。未来,辉瑞还考虑将新冠后遗症(Long COVID)等纳入临床研究中。2022年,辉瑞的收入指引仍维持在980亿美元-1020亿美元,其中Comirnaty的预期收入为320亿美元,Paxlovid为220亿美元。(辉瑞2022H1财报,医药魔方)

  • Moderna与美国政府签订17.4亿美元新型omicron疫苗合同

7月29日,拜登政府表示已与疫苗公司莫德纳(Moderna)达成协议,购买6600万剂针对高传染性omicron变体的下一代新冠疫苗,足以满足所有想要升级免疫力的人。Moderna的合同价值17.4亿美元。而美国政府早在一个月前就已经宣布从 Moderna 的竞争对手辉瑞/BioNTech订购了1.05亿剂疫苗。拜登政府表示,美国与辉瑞和Moderna的订单包括各自购买3亿剂疫苗的选项,但要达到这一总数将需要国会提供更多资金。

  • 艾博与印尼政府开发的新冠 mRNA 疫苗即将投入生产

印度尼西亚将投入生产由 Etana Biotechnologies(印度尼西亚)与艾博生物(中国苏州)联合开发的 COVID-19 mRNA 疫苗。根据 Tempo.co 于 2022 年 7 月 27 日星期三收到的书面声明,艾博与 PT Etana Biotechnologies Indonesia (Etana) 签署了一项技术转让协议,允许后者在印度尼西亚本地生产 COVID-19 mRNA 疫苗。此后他们还将与印度尼西亚大学医学院和Persahabatan 医院(RSUP) 合作进行研究、开发及临床试验。艾博生物与沃森生物合作开发的 mRNA疫苗 ARCoV 可产生更强烈的Omicron 变体的抗体反应,且效果优于科兴疫苗。中国的临床试验结果表明,接种 ARCoV 疫苗加强针产生的抗体是科兴疫苗的 4.4 倍。艾博生物和 Ethane Biotechnologies 计划共同建设用于生产mRNA 疫苗的基地。世界卫生组织 (WHO) 于 2022 年 2 月指定印度尼西亚为东南亚 COVID-19 mRNA 疫苗的供应中心。该计划通过 mRNA 疫苗技术转让,鼓励向发展中国家转让 mRNA 技术。此外,该计划还将包括针对疟疾、肺结核和癌症等其他疾病的疫苗,PT Etana Biotechnologies Indonesia (Etana)成立于2014年,是印尼领先的生物制药公司,专注于为东南亚(东盟)市场生产和销售针对肿瘤和其他威胁生命疾病的生物药。Etana拥有符合国际标准的生物制药生产设施和极富经验的注册及商业化团队,旨在为东南亚广大的患者提供高质量、创新和实惠的治疗产品和方案。"

  • 真实生物阿兹夫定片在平顶山生产基地正式投产,未来年产量达30亿片

8月2日,真实生物的“阿兹夫定”片在真实生物平顶山生产基地正式投产,今年5月,真实生物平顶山生产基地已顺利通过省药监局组织的药品生产质量管理规范符合性检查,标志着公司自有的生产基地可以合规进行药品的生产和经营,该基地总建筑面积32000平米,未来制剂年产量可达30亿片,此前真实生物与华润双鹤等多家企业签订委托生产协议。


流行病学及社会防控措施

  • CDC发文分析香港Covid-19高死亡率原因,为制定防控策略提供重要启示

近日,China CDC Weekly发文梳理了香港和新加坡两地的疫情防控数据,在今年奥密克戎流行期间,中国香港的病死率是新加坡近10倍(0.53% vs 0.06%),特别是对于≥70 岁的人(4.46% vs 0.48%)。导致上述差异的原因包括香港疫苗接种率低、老龄化更加严重、慢性病患病率高、自然免疫背景弱、分诊制度不完善等。本研究旨在探讨两地点之间的病死率巨大差异这一重要问题,这为中国制定和调整COVID-19预防策略提供重要启示。(Guanhao He, Sui Zhu, Di Fu, et al. Association Between COVID-19 Vaccination Coverage and Case Fatality Ratio: a Comparative Study — Hong Kong SAR, China and Singapore, December 2021–March 2022[J]. China CDC Weekly, 2022, 4(30): 649-654.)

  • 美国新冠流行第二年死亡患者年轻化导致平均寿命损失年(YLL)上涨27.7%

近日在Metrix平台上发布的一篇名为years of life lost in the united states during the COVID-19 Pandemic, March 2020 to October 2021的预印版文章,对美国新冠流行第一年和第二年死亡患者早死所致的寿命损失年(YLL)进行分析。结果显示,2021年1月到10月期间,相对于2020年3月到12月期间,美国新冠死亡人数减少了约4800例,但平均到每一例死亡的YLL涨了27.7%;2020年死亡患者平均寿命损失为12.8年,2021年则为16.3年,意味着新冠第二年死亡患者年轻化导致平均寿命损失增加。(https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.07.22.22277899v1)

  • 美国新冠日死亡人数增加,日本单日确诊病例最多

根据美国疾控中心发布,截止到2022年7月23日的突变株更新报告,Omicron BA.5已经占到了美国新检出毒株的81.9%;加上BA.4的12.9%,BA.4/5合计占到了美国新检出病毒株的94.8%,最近两周美国单日新增病例数降低5%,但每天仍有12多万人感染;住院人数增高10%。最近2周美国每日COVID-19病死人数较前增高3%,达到436人/天。最近两周全球单日新增病例较前增加8%,全球平均每天新增102万病例;目前全球已有超过5.7亿人感染COVID-19。每天病死人数较前增高24%,为2,374人;全球因COVID-19病死人数已超过639万人。从新增病例绝对数看,日本单日确诊病例最多,其次是美国、韩国、德国和意大利等。

疾病研究

  • 生酮受损可能是导致严重 COVID-19症状的潜在混杂因素,有望拓展新冠药物开发方向

近期,发表在Nature上一篇题为AImpaired ketogenesis ties metabolism to T cell dysfunction in COVID-19的文章,表明BHB(beta-羟基丁酸) 作为替代碳源可促进肺部病毒感染中的 T 细胞反应,也表明生酮受损是严重 COVID-19 的潜在混杂因素。SARS-CoV-2 诱导的免疫失调与循环中 BHB 的减弱相关,这表明 COVID-19 中感染诱导酮生成受损,尽管这种差异的根本原因仍有待揭示,但研究表明 BHB 通过促进 IFN-gamma产生和 CD4+ T 细胞的存活来显着增强抗病毒免疫反应。(https://www.nature.com/articles/s41586-022-05128-8)

方泰达生物医药是一家致力于以国际医药研发品质为中国企业提供专业技术服务的CRO公司。公司总部UnitedResearch Laboratories, LLC.(URL)位于美国费城,源于有35年美国制药行业经验的CDMO组织,拥有130多个成熟的制剂处方工艺、2,000多个化合物合成工艺和40多个原料药生产工艺。方泰达生物医药在郑州经开区综合保税区建有3800平米的药学研究实验室,研发质量体系符合中美双报标准,现提供以核苷类/杂环类/PROTAC等化合物定制合成、医药中间体和原料药的工艺开发和优化、口服缓控释制剂/注射制剂/外用制剂产品处方工艺开发和优化、分析方法开发和验证/杂质研究/稳定性研究/分析检测等质量研究服务。

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