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治疗进展
上市后药物：
国内首个抗新冠病毒口服小分子药物阿兹夫定附条件上市
7月25日，国家药监局按照药品特别审批程序附条件批准河南真实生物阿兹夫定片增加治疗新冠病毒肺炎适应症注册申请。临床试验结果显示，阿兹夫定片可以显著缩短中度的新型冠状病毒感染肺炎患者症状改善时间，提高临床症状改善的患者比例，达到临床优效结果。首次给药后第7天临床症状改善的受试者比例阿兹夫定组40.43%，安慰剂组10.87%（P值<0.001），受试者临床症状改善的中位时间阿兹夫定组与安慰剂组有极显著统计学差异（P值<0.001）。拓新药业子公司新乡制药股份有限公司拥有阿兹夫定原料药的生产许可，真实生物拥有阿兹夫定片的生产许可，已先后与新华制药、华润双鹤、奥翔药业等签订了针对阿兹夫定的委托生产协议，为获批上市后的商业化生产做足准备。
三针新冠灭活疫苗能够大幅提升体液及细胞免疫水平，延长疫苗保护时间
南京大学医学院附属鼓楼医院吴超教授团队近日在新发感染领域国际权威期刊Emerging Microbes & Infection（IF=19.568）在线发表题为“The Third dose of CoronVac vaccination induces broad and potent adaptive immune responses that recognize SARS-CoV-2 Delta and Omicron variants”的研究论文。该研究全面分析了新冠灭活疫苗加强针诱导的免疫应答，发现其能有效提升疫苗接种者对新冠Delta和omicron变异株的体液和细胞免疫反应。继对新冠灭活疫苗二针诱导的免疫应答开展研究后（Clin Microbiol Infect, 2022, IF=13.31），研究团队近期继续跟踪评估了77名医务工作者接种新型冠状病毒灭活疫苗第三针加强免疫后动态体液免疫和细胞免疫应答反应。研究发现，第三针加强免疫能迅速诱导召回强烈的体液免疫记忆，血清对新冠病毒原始株、Delta变异株和omicron变异株的中和活性分别显著增加4.08倍、5.0倍和3.6倍。团队对新冠病毒特异性细胞免疫也进行了动态监测。第三针加强免疫能显著诱导新冠病毒原始株RBD蛋白特异性B细胞和记忆B细胞，这些B细胞同时也能交叉识别Delta和Omicron变异株RBD蛋白。与此同时，加强针后新冠刺突蛋白特异性滤泡辅助T细胞、CD4+ T细胞和CD8+ T细胞免疫应答也得到显著增强；相比新冠病毒原始株，这些特异性T细胞对Delta和Omicron病毒株的免疫应答仅略有下降，提示Delta和Omicron变异株对T细胞免疫应答的逃逸影响较小。同时，在中和抗体低应答的志愿者体内也能检测到较强的特异性细胞免疫应答。以上数据提示，除了体液免疫应答B细胞产生的中和抗体外，细胞免疫应答也是评估疫苗接种有效性的重要评估指标，且可能是长期维持疫苗保护性的重要因素。（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35608053/）
国内首次报告新冠疫苗接种不良事件发生率，低于 2020 年全国其他常规接种疫苗的报告水平
在7月23日举行的国务院联防联控机制新闻发布会上，首次报告了新冠疫苗接种后的不良反应，截至 2022 年 5 月 30 日，全国累计报告接种新冠疫苗超过 33.8 亿剂次，累计报告预防接种后不良事件 238215 例，总体报告发生率为 70.45/100 万。其中一般反应占比81.29%，每一百万人的发生率为57.27；异常反应占比5.47%，每一百万人发生率3.85。我国新冠疫苗一般反应、异常反应、严重异常反应报告率均低于 2020 年全国其他常规接种疫苗的报告水平，这些常规接种的疫苗包括脊髓灰质炎疫苗、麻疹疫苗、乙肝疫苗、狂犬病疫苗、流感疫苗等。
接种第三剂复必泰或科兴疫苗可针对新冠重症提供实质性的额外保护
《柳叶刀-感染病学》（The Lancet Infectious Diseases）发表一项中国香港接种一剂、两剂和三剂复必泰（BNT162b2）和科兴疫苗（CoronaVac）对新冠病毒的有效性研究。研究证实，接种第三剂复必泰或科兴疫苗可针对新冠重症提供实质性的额外保护，特别是在60岁以上的老年人和其他接种过两剂科兴疫苗的高危人群中。目前还需要随访更长时间来评估不同疫苗和接种方案的保护持续时间。2021年12月31日至2022年3月16日期间，中国香港740万人口共接种了1,320万剂疫苗。我们分析了轻度或中度（n=5,566）、重度或致死性（n=8,875）和致死性（n=6,866）新冠确诊病例的数据。接种任一种疫苗两剂后均能在新冠病毒检测呈阳性后28天内预防重症和死亡，在60岁及以上成人中复必泰的有效性（89.3% [95% CI 86.6-91.6]）高于科兴疫苗（69.9% [64.4-74.6]）。接种任一种疫苗三剂后，均可对严重或致死性结局提供非常高水平的保护作用（97.9% [97.3-98.4]）。（DOI:https://doi.org/10.1016/S1473-3099(22)00345-0）
在免疫抑制人群中早期启用Paxlovid治疗，有助于促进新冠病毒清除
近日，上海交通大学附属仁济医院风湿科叶霜主任团队和重症医学科皋源主任联合在国际权威医学期刊《柳叶刀：感染病学》在线发表题为：Paxlovid in patients who are immunocompromised and hospitalised with SARS-CoV-2 infection的应用研究。研究发现，在免疫抑制人群中早期启用Paxlovid治疗，有助于促进新冠病毒清除。既往研究发现，抗新冠病毒药物Paxlovid（奈玛特韦片／利托那韦片）在未接种新冠疫苗的人群中，可以明显降低非住院新冠患者的住院率和死亡风险，该药已获批临床应用。然而，Paxlovid在免疫低下患者中的疗效尚不明确。本研究纳入2022年4月至5月期间收治于附属仁济医院南院区（疫情期间作为新冠定点医院）的114名接受Paxlovid治疗的新冠病毒感染患者，平均年龄为65岁，79%的患者存在合并症，疫苗接种率为26.5%，主要观察终点为患者的病毒清除时间（自诊断起核酸转阴时间超过10天定义为病毒清除延迟）。与延迟使用Paxlovid治疗的患者相比，在诊断后5天之内就开始使用Paxlovid的免疫抑制患者，病毒清除时间可以提早约6天；免疫抑制人群（包括3名器官移植患者、7名自身免疫病患者、25名血液及实体恶性肿瘤患者）的病毒清除时间（17.29±6.35天）较非免疫抑制人群（14.08±5.92天）显著延长。相关性分析显示：越早启用Paxlovid，患者的病毒清除也越快（https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S109727652200555X#undfig1）
一氧化氮鼻喷雾剂 (NONS) 能够有效降低新冠病毒载量
近期，Glenmark Pharmaceuticals Limited和SaNOtize Research and Development Corp宣布在《柳叶刀东南亚地区健康杂志》（TLRHSEA）发表了SaNOtize一氧化氮鼻喷雾剂 (NONS) 研究的成功3期临床试验结果，这项研究是由Glenmark在印度20个临床点对306名接种和未接种疫苗的轻症新冠肺炎成人患者进行的，这项随机、双盲3期临床试验对有症状新冠肺炎患者进行了为期7天的NONS治疗加标准护理对比安慰剂鼻喷雾剂加标准护理的评估，结果显示，与生理盐水对照相比，治疗组在24小时内病毒载量减少了94% 以上，在48小时内减少了99% 以上。2021年7月，Glenmark与加拿大生物技术公司SaNOtize缔结独家长期战略合作伙伴关系，在印度和包括新加坡、马来西亚、中国香港、中国台湾、尼泊尔、文莱、柬埔寨、老挝、缅甸、斯里兰卡、东帝汶和越南在内的亚洲市场生产、营销和分销其突破性一氧化氮鼻喷剂（NONS），用于治疗新冠肺炎。NONS已在欧洲获得CE认证，等同于获得了医疗器械的营销授权。凭借CE认证，SaNOtize已获权在欧洲发布NONS的许可。NONS也获得了在新加坡、香港、以色列、泰国、印度尼西亚和巴林以enovid™或VirX™品牌之名进行销售的许可，根据网站信息显示，一瓶25mlNONS约60美元。（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35784831/）
2/3期药物：
盐野义的新冠口服药Ensitrelvir（S-217622）再次被延缓审批
继上月延缓审批后，日本专家组对盐野义的新冠口服药Ensitrelvir（S-217622）的态度仍未改变。7月21日，根据路透社报道，专家组投票认定，Ensitrelvir的获批需要更多数据支持。Jefferies分析师在一份报告中指出，盐野义将希望寄托在8月可能获得的新III期数据，以及9月获得的新II/III期数据。此前盐野义宣布已完成Ensitrelvir的IIb期临床试验分析，结果显示，在经过3次Ensitrelvir治疗后，阳性患者比例下降60%-80%；5次治疗之后，低剂量Ensitrelvir组患者在第6日的核酸检测中均呈阴性结果，高剂量Ensitrelvir组患者的核酸检测结果的表现也比安慰剂对照组更好。 事实上，不光是盐野义，各方都对Ensitrelvir投注了相当大的期待。早先，盐野义已经接到日本政府的大单，后者预定了100万剂Ensitrelvir供应。据悉，盐野义Ensitrelvir的产能可达到每年1000万剂生产。盐野义希望Ensitrelvir能够与辉瑞的Paxlovid和默沙东的Molnupiravir相抗衡，后两款产品已经在日本和其他众多地方获批。（Shionogi sinks in Tokyo trade after panel again delays COVID pill approval；路透社）
I期药物：
武汉生物制品研究所开发重组全人源广谱新冠病毒单克隆抗体，对多种Omicron变异株具有中和活性
近日，中国生物武汉生物制品研究所申报的重组全人源广谱新冠病毒单克隆抗体（“单抗F61”）获得国家药品监督管理局临床试验批件。单抗F61是中国生物杨晓明研究员团队与中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所梁米芳研究员团队合作开发，该抗体F61是通过噬菌体展示技术，从新冠康复患者单个核细胞中分离筛选获得。目前研究结果表明，F61是一株广谱新冠中和抗体，对包括SARS-CoV-2原型株及全球主要变异株均具有广谱的中和能力，特别是对目前全球主要流行的Omicron变异株各亚型（BA.1、BA.1.1、BA.2、BA.3及BA.4/5）均具有较高的中和活性。除以上用于新冠病毒感染后早期治疗的单抗F61，目前，双方研究团队也在积极开发预防用途的F61鼻喷剂。
临床前药物：
CRISPR技术有望预防及治疗新冠感染
2022年7月25日，杜克大学医王前奔教授团队、俄亥俄州立大学刘善虑教授团队、董一洲教授团队合作，在 Nature Chemical Biology 期刊发表了题为：Cas13d knockdown of lung protease Ctsl prevents and treats SARS-CoV-2 infection 的研究论文。该研究首次证实 CRISPR-Cas13d（CasRx）可用于预防和治疗新冠病毒感染。具体来说，该研究使用改进的肺靶向性脂质纳米颗粒递送 CRISPR-Cas13d mRNA，特异性敲低肺部 Cstl 基因的 mRNA，从而阻断新冠病毒的感染，还可用于治疗新冠病毒感染。重要的是，该方法不仅提供了一种预防和治疗新冠病毒感染的全新方法，而且由于该方法不依赖于对特定病毒结构的识别，因此无论病毒如何变异，该方法都是有效的。在感染冠状病毒疾病的动物中进行的实验表明，载有CRISPR/Cas13的纳米颗粒降低了患病动物肺部的病毒载量，并抑制了引发致命病情的免疫风暴。且与对照组相比，实验组动物具有更高的存活率。（https://www.nature.com/articles/s41589-022-01094-4#Abs1）
市场及产业情况
复星医药获得阿兹夫定独家商业化权益
2022年7月25日，复星医药宣布与真实生物达成战略合作，双方将联合开发并由控股子公司复星医药产业独家商业化阿兹夫定，合作领域包括新冠病毒、艾滋病治疗及预防领域，在区域1——中国境内（不包括港澳台地区）及区域2——未来可能在中国权益以外的全球地区（不包括俄罗斯、乌克兰、巴西及其他南美洲国家和地区）开展合作。合作授权费用将近8亿元人民币，包括：首期款10,000 万元（不退还）；区域1合作：尽调完成后 39,950 万元，区域 2 合作：尽调完成后30,000 万元。商业化费用由复星承担，区域1的毛利，双方50%:50%或55%:45%分配；区域2分成进一步约定。7月27日，复星医药与国药控股签署战略合作协议，国药控股将利用遍及全国、“点强网通”的医药流通网络，为国产新冠治疗药物阿兹夫定片提供供应链服务。"
GlobalData预测Paxlovid将给辉瑞带来810亿美元收入
根据数据和分析公司GlobalData的数据，Paxlovid预计2022年的峰值销售额为307亿美元，2021年至2028年期间的总销售额为810亿美元。GlobalData的最新报告《新型冠状病毒病(COVID-19)分析师共识销售分析和预测，2022年上半年》显示，Paxlovid销售高峰可能是由于该药物在美国、日本、中国和韩国等地区获得紧急使用授权(EUA)，并在包括英国、欧盟、加拿大和新西兰在内的地区获得批准。GlobalData分析师Camila Dalitz评论说：“在2022年达到顶峰之后，在第二轮疫苗加强注射和预计需要住院的病例减少之后，Paxlovid的销售额将从2023年开始下降。”（https://www.fiercepharma.com/pharma/paxlovids-sales-ascent-cant-last-forever-globaldata-says）
新冠疫苗需求量下降导致康泰生物利润大幅缩减
2022年7月24日，A股疫苗龙头企业康泰生物发布2022年上半年业绩预测公告，预计公司 2022 年上半年实现营业收入18.28亿元，同比增长73.72%，但是预计归属于上市公司股东的净利润，较去年同期下降70.29-61.37%。今年二季度以来，国内外新冠疫苗接种环境发生较大变化，新冠疫苗需求量下降较快，公司新冠疫苗销量快速下滑。另外，公司新冠灭活疫苗仍处于海外Ⅲ期临床阶段，乌克兰Ⅲ期临床数据揭盲延后，后续销售具有较大不确定性。鉴于以上原因，公司对存在减值迹象的新冠疫苗相关库存商品、原辅料、自制半成品及截至2022年3月末的新冠疫苗开发支出计提资产减值准备4.14亿元；此外，对二季度发生的新冠灭活疫苗研发支出费用化处理，金额为1.40亿元；合计减少利润总额5.54亿元。
DNA疫苗研发企业Inovio裁员以应对COVID-19疫苗红利消退
本周Inovio表示，将削减18%的员工和86%的承包商，以期减少因生产COVID-19疫苗产生的高昂开支。此次裁员将影响到约55名全职员工，同时，Inovio还将采取其他成本节约措施，在未来18个月内将运营费用降低约30%。他们表示，这些措施会将资金延长到2024年第三季度。Inovio是一家DNA药物研发公司，将DNA质粒作为药物，通过CELLECTRA智能递送设备以疫苗和免疫疗法的方式给药。其正在针对COVID-19研发DNA疫苗INO-4800。DNA与备受关注的mRNA疫苗同属于核酸疫苗，其原理是将编码抗原蛋白质的DNA做成疫苗，输入人体并在体内表达抗原，诱导人体产生免疫应答，从而使接种者获得相应的免疫保护能力。与其他技术路线相比，DNA疫苗具有研发生产快，免疫强，安全性较高，可在常温下长期保存的优点。但由于难以精准控制遗传物质，以及其本身较低的免疫原性等问题，DNA疫苗研发仍存在困难。作为唯一一种可以在室温条件下稳定储存超过一年的核酸疫苗，INO-4800在运输或储存期间不需要冷冻操作，被寄予厚望，以更低的成本被广泛地应用到大规模的疫苗接种之中。过去12个月，曾一度因COVID-19而身价骤涨的Inovio的股价下跌了77%。另一方面，COVID-19疫苗的红利逐步进入消退期已成为共识。由于突变株的涌现、全球COVID-19疫苗接种接近饱和等因素，默沙东、阿斯利康、强生等接连放弃对相关疫苗的研发、生产。不过，或许是因为“DNA疫苗”的加持，Inovio仍将COVID-19疫苗作为其主要项目。（Inovio to lay off 18% of staff after COVID shot struggles；biopharma dive）
流行病学
新冠流行导致英国国家医疗服务体系（National Health Service, NHS）不堪重负
近日，The BMJ 主编Kamran Abbasi博士以及英国《卫生服务杂志》（Health Service Journal, HSJ）编辑Alastair McLellan在The BMJ 刊发的一篇联合社论中表示，“与新冠共存”的做法正在成为压垮英国国家医疗服务体系（National Health Service, NHS）最后的稻草，现在政府是时候正视新冠大流行的威胁依然存在这一现实。今年前半年，英国医院平均每周有9000多名新冠检测呈阳性的患者入院，2022年6月，全英有660万人等待择期治疗，比2020年2月几乎翻倍；另有33.1万人等待时间超过1年（https://www.bmj.com/content/378/bmj.o1779）
新冠感染使老年人出现精神及财务问题风险提高一倍
伦敦大学一项新研究发现，52岁以上的新冠患者患抑郁症和焦虑症等心理健康问题的可能性是健康人群的两倍。这项发表在美国国家科学院院刊上的研究使用了5146名年龄在52岁到74岁之间的成年人的数据，这些人参加了英国的老龄化追踪研究，研究新冠病毒疾病感染对老年人的心理健康、幸福感、社会交往和财务结果的即时和长期影响。结果显示，2020年6月至7月期间，49% 新冠感染的老年人出现了临床上显著的抑郁症状，而没有感染的老年人中这一比例为22% 。（https://medicalxpress.com/news/2022-07-covid-infection-mental-health-financial.html）"
反复感染新冠病毒显著增加重症及死亡风险和住院负担，预防再感染是降低风险的首要措施
近期，发表在Nature上的一篇名为“Outcomes of SARS-CoV-2 Reinfection”的研究，基于美国退伍军人事务部数据库，对反复感染新冠急性期的重症率及死亡率、后遗症风险进行考察，结果显示，对反复感染的累积风险的评估表明，风险和疾病负担随感染次数的增加而增加，再感染增加了全因死亡、住院和不良健康结果的风险，减少 SARS-CoV-2引起的死亡和疾病的总体负担应采取预防再感染的策略。（https://www.researchsquare.com/article/rs-1749502/v1）
疾病研究
英国研究显示嗅觉丧失、脱发是最常见的新冠后遗症症状
2022年7月25日，Nature Med发表了一篇目前最大型的非住院COVID-19患者新冠长期后遗症（Long COVID）研究，报道了Long COVID的危险因素和主要临床表现。这篇论文的题目是“Symptoms and risk factors for long COVID in non-hospitalized adults”。研究入组了英国Clinical Practice Research Datalink Aurum中486,149名确诊COVID-19患者，并与1,944,580名匹配健康对照相对比。研究将持续12周以上的症状定义为Long COVID，共提取了115个临床症状，33个为WHO定义的临床表现。研究通过Cox分析发现62个临床症状出现在SARS-CoV-2感染后，并通过风险因素分析（aHR）发现，发生风险最高的Long COVID症状表现为：嗅觉丧失 (aHR 6.49, 95% CI 5.02–8.39)、脱发 (3.99, 3.63–4.39)、打喷嚏 (2.77, 1.40–5.50)、射精困难 (2.63, 1.61–4.28)、减少性欲 (2.36, 1.61–3.47)，休息时气短 (2.20, 1.57–3.08)，疲劳 (1.92, 1.81–2.03)，胸膜炎性胸痛 (1.86, 1.41–2.46)，声音嘶哑 (1.78, 1.44–2.20) 和发烧 (1.75, 1.54–1.98)等。如果感染者为女性、少数族裔、低收入、吸烟、肥胖或伴随基础疾病，会增加发生长期后遗症的风险。而且，年轻人出现长期后遗症的几率并不低于年长者。（https://www.nature.com/articles/s41591-022-01909-w）
新冠如何向脑传播？隧道纳米管或为新冠入脑的高速公路
SARS-CoV-2主要侵袭呼吸道，大多数新型冠状病毒肺炎患者都会出现严重的呼吸道症状，但是其他器官如肠道、肝脏、肾脏、心脏和大脑也会受到影响。病毒通过内吞作用进入人体的主要途径即血管紧张素转换酶2（ACE2）受体在大脑中几乎检测不到。近日，Science Advances发表了题为“Tunneling nanotubes provide a route for SARS-CoV-2 spreading”的研究文章，这项在人和动物细胞系中进行的新研究发现，SARS-CoV-2可以诱导形成隧道纳米管(TNTs)，并利用这一途径向脑传播，该研究阐释了一种先前未知的SARS-CoV-2传播至脑的方式。利用SH-SY5Y细胞与感染的Vero E6细胞共培养，研究人员观察到SARS-CoV-2感染的供体细胞与SH-SY5Y mCherry受体细胞之间存在TNTs，神经元细胞胞浆内、神经元细胞之间均含有核蛋白(N)，这表明SARS-CoV-2可以进一步在神经元之间传播。此外，SARS-CoV-2感染后Vero E6和SH-SY5Y细胞之间的TNTs百分比35%增加到的61.75%，表明SARS-CoV-2感染促进和/或稳定了TNTs的形成。（https://www.news-medical.net/news/20220726/Tunneling-nanotubes-can-assist-SARS-CoV-2-propagation.aspx）
方泰达生物医药是一家致力于以国际医药研发品质为中国企业提供专业技术服务的CRO公司。公司总部UnitedResearch Laboratories, LLC.(URL)位于美国费城，源于有35年美国制药行业经验的CDMO组织，拥有130多个成熟的制剂处方工艺、2,000多个化合物合成工艺和40多个原料药生产工艺。方泰达生物医药在郑州经开区综合保税区建有3800平米的药学研究实验室，研发质量体系符合中美双报标准，现提供以核苷类/杂环类/PROTAC等化合物定制合成、医药中间体和原料药的工艺开发和优化、口服缓控释制剂/注射制剂/外用制剂产品处方工艺开发和优化、分析方法开发和验证/杂质研究/稳定性研究/分析检测等质量研究服务。
公司网址：http://www.urlaboratories.com.cn