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新冠周报2022年7月22日


制药行业关注的新冠资讯，一周一次，一网打尽


治疗进展


上市后药物：

  • 应依据疫苗抗体衰减速度确定加强针的接种频次，mRNA疫苗衰减速度低于腺病毒疫苗

7月16日，美国得州大学奥斯汀分校研究团队在《美国科学院院报》（PNAS）上发表研究论文显示，整合了此前已有的多项抗体研究数据，通过进化生物学的方法预估了四种疫苗提供的免疫持久性，并与自然感染相比较，为加强疫苗的接种提供参考，以减少接种疫苗后的突破性感染和再感染。Moderna和辉瑞/BioNTech的疫苗接种后，针对新冠病毒中和抗体持续时长中位数为29.6个月，超过自然感染产生抗体的持续时长中位数21.5个月；另外两款阿斯利康和强生公司的腺病毒载体疫苗提供的抗体持续时长中位数分别为20.5个月和22.4个月。基于这项最新的研究结果，研究人员建议，为了最大限度地降低再感染的风险，应该为已经接种全程疫苗的人提供加强剂接种以预防突破性感染。对于仅自然感染过一次的人，应在感染后的5个月内进行疫苗接种；对于那些接种了全程mRNA疫苗且没有感染病毒的人，应在一年内接受一剂加强免疫接种；而对于已经完成腺病毒载体疫苗接种的人，应该在4.5个月至5个月内再接受一剂加强疫苗接种。“这项新研究评估了疫苗的持久性以及感染产生的免疫对抗再感染的效力，但是它并没有将奥密克戎家族的变异株纳入其中。（https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2204336119）


2/3期药物：

  • 盐野义ensitrelvir（S-217622）针对奥密克戎BA.4和BA.5亚型变异株展现出高效的体外抗病毒活性

7月14日，盐野义（Shionogi）宣布，其开发的COVID-19口服抗病毒药物ensitrelvir（S-217622）针对奥密克戎BA.4和BA.5亚型变异株展现出高效的体外抗病毒活性。ensitrelvir是由北海道大学与盐野义合作开发的一款3CL蛋白酶抑制剂，其作用机制与辉瑞获批上市的Paxlovid相同，均通过特异性抑制3CL蛋白酶活性来阻止病毒增殖。此前，ensitrelvir被日本PMDA暂缓批准，理由是“需要进行更仔细的讨论”。7月4日，平安盐野义宣告，将向国内有关部门提交ensitrelvir上市许可申请的资料。截至2022年7月，已在日本检测到了奥密克戎BA.4和BA.5变异株。根据日本时事通信社14日报道，奥密克戎BA.5变异株正在日本“急速蔓延”，预计将在8月上旬完全取代其他亚型。S-217622是3C样蛋白酶抑制剂，也是第一个非共价键结的非胜肽键类的3CL蛋白酶抑制剂，克服了过去胜肽键类3CL蛋白酶抑制剂的不良膜透性与药物代谢问题，无需与利托那韦联用。这款药物同时也是完全借由人工智能电脑模拟技术获得的成功案例。（http://news.sohu.com/a/568842707_139908）


I期药物：

  • 齐鲁制药 3CL 蛋白酶抑制剂QLS1128启动临床

近日，齐鲁制药登记了一项针对 COVID-19 的临床试验（ClinicalTrials.gov 登记号：NCT05458076），在健康受试者评价 QLS1128 缓释片联合利托那韦的安全性、耐受性及药代动力学。根据联用方案及适应症推测，QLS1128 很可能为 3CL 蛋白酶抑制剂。这是齐鲁制药开发的首款针对新冠的治疗药物，标志着这家国内制药巨头也已经开始切入新冠赛道。当前中国企业至少有 12 个同靶点新冠项目在研，2 款进展最快的分别是先声药业的 SIM0417 和前沿生物的福布特韦，先声药业的 SIM0417 在 2021 年 11 月引进自上海药物所，今年 5 月份就启动了联用利托那韦的 II/III 期临床。

  • 科兴药业新冠口服药 SHEN26 胶囊获批临床

7月17日科兴生物公告称，其子公司科兴药业收到NMPA签发的《药物临床试验批准通知书》，NMPA同意深圳科兴与深圳安泰维生物医药有限公司合作开发的新冠小分子口服药SHEN26胶囊进行临床试验。SHEN26是一款广谱、强效的新型冠状病毒聚合酶(RdRp)抑制剂，可以通过抑制病毒核酸合成达到抗病毒效果，对不同新冠病毒变异株（野生株、Alpha、Beta、 Delta、Omicron）均有高效的体外抑制活性。体外抗病毒实验数据显示，SHEN26对Omicron变异株EC50为13nM，抑制活性是Remdesivir的103倍；体内药效实验显示，50mg/kg的SHEN26与200mg/kg的 Molnupiravir抗新冠病毒效果相当，在被新冠病毒感染的K18-hACE2小鼠模型中， SHEN26可显著降低肺组织病毒滴度，改善肺部病变，对新冠病毒导致的组织损伤具有明显的改善作用。安全性结果提示，SHEN26存在脱靶副作用的风险较低，致畸、致突变等研究结果为阴性，具有较高的治疗指数和良好的安全性。

临床前药物：

  • 单独使用肌注mRNA疫苗粘膜免疫效果不佳，结合鼻腔给药腺病毒加强疫苗获取全面免疫效果

7月19日发表在SCIENCE IMMUNOLOGY的一篇名为Respiratory mucosal immunity against SARS-CoV-2 following mRNA vaccination研究，来自弗吉尼亚大学的研究者对接种肌肉注射mRNA疫苗后呼吸道粘膜针对新冠病毒免疫反应进行考察，结果显示，与新冠感染康复者相比，接种疫苗个体尽管血液中有强烈的 S 特异性抗体反应，但对 D614G、 Delta (B.1.617.2)和 Omicron B. 的中和抗体水平明显低。此外，mRNA 疫苗接种可诱导循环中的 S 特异性 B 细胞和 T 细胞免疫，但与新冠康复者相比，接种疫苗的个体在下呼吸道中无免疫反应。提示即肌注mRNA疫苗对于严重疾病的发展是非常有效的，但是对于突破性感染，特别是通过奥密克戎亚系，仅提供有限的保护，因此加强接种黏膜疫苗非常必要。研究者开发了一种鼻腔给药的腺病毒加强疫苗，动物实验显示，肌注mRNA疫苗加上粘膜 Ad5-S 疫苗在呼吸道中引起“强烈的中和抗体反应”。（https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.add4853）


市场及产业情况


  • 腾盛博药与华润医药合作，共同推进国内首个自主研发新冠抗体药物安巴韦单抗/罗米司韦单抗商业化进程

7月19日，腾盛博药发布公告表示，其子公司腾盛华创已与华润医药商业达成战略合作，双方将共同推进国内首个获批自主研发的新冠抗体药物安巴韦单抗和罗米司韦单抗联合疗法在中国的药品存储、渠道分销、医院准入等环节。这是腾盛博药新冠中和抗体首次确定流通服务商。此前，辉瑞的新冠口服药Paxlovid进入中国后，找的是中国医药负责代理，流通业务则由国药等流通巨头负责不同国内区域。今年7月份，腾盛博药便已和华润医药商业合作，将首批商业化新冠中和抗体药物送达深圳市第三人民医院，并完成全国首例患者用药。据报道，该药全程在2-8℃冷链环境下储存。腾盛博药的宣传稿中提到，华润医药商业作为国内知名医药流通企业之一，其在31个省市地区均有营销点的布局，供应链较为完善。从这一表述来看，华润医药商业极有可能是这款中和抗体疗法的独家代理经销商。合作公告一经发出，腾盛博药股价迎来明显涨势，最终以涨幅6.67%收盘。安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法前后投入了超过2亿美金，几乎积聚了腾盛博药全部的人财物力，才确保研发和商业化的顺利完成，过程中还需要面对新冠疫情不断变化可能导致产品市场消失的商业化风险。多个独立实验室的活病毒和嵌合病毒实验检测数据表明，安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法对奥密克戎变异株BA.4和BA.5在内的多种主要新冠病毒变异株均保持中和活性。（https://c.m.163.com/news/a/HCN2QNKV0534Q32Z.html）


流行病学

  • 新冠后遗症导致美国2.3%劳动力人口退出劳动力市场，或对经济造成显著影响并大幅增加医疗开支

7月19日，美国众议院召开听证会，讨论长期冠状病毒疾病对健康和经济的破坏性影响。参会者提供的数据显示，数以百万计的美国人罹患Long Covid，导致美国全体劳动力的2.3%退出劳动力市场；最弱势群体承担的Long Covid负担也最沉重，原因是这一群体通常从事低薪酬的核心岗位工作，并且在大流行的早期不得不承受大量的高危暴露风险，由于医保缺失等原因，弱势群体可能无法负担相关医疗费用。劳动参与人数的大幅减少可能会对经济造成显著影响并大幅增加医疗开支。（https://coronavirus.house.gov/news/press-releases/select-subcommittee-hearing-highlights-devastating-health-and-economic-impacts）

  • 接种三剂疫苗后，德尔塔、奥密克戎BA.1及BA.2引起新冠后遗症的风险趋同

英国统计局（ONS）7月18日发布最新新冠后遗症报告，根据截至2022年5月27日患者自我报告数据，不管感染的是Delta、BA.1还是BA.2，打完三针疫苗并感染新冠病毒12周之后，仍然有Long Covid持续症状的风险均为4%左右，三者并没有统计学显著区别。但在接种2针疫苗后，Delta感染者新冠后遗症患病率为9.2%，远高于BA.1的4.0%。（https://www.ons.gov.uk/peoplepopulationandcommunity/healthandsocialcare/conditionsanddiseases/bulletins/selfreportedlongcovidafterinfectionwiththeomicronvariant/18july2022）

疾病研究

  • 肥胖人群及感染期间脱发、头痛和喉咙痛人群出现新冠后遗症的可能性高

近期，发表于Nature一篇名为Long COVID and symptom trajectory in a representative sample of Americans in the first year of the pandemic的研究显示，肥胖人群在感染清除后至少三个月出现新冠后遗症的可能性是正常人的五倍。另外在感染期间出现脱发、头痛和喉咙痛的患者出现新冠后遗症的几率明显较高。（https://www.nature.com/articles/s41598-022-15727-0）

  • 新冠患者在感染后12周内更容易患上心血管疾病和糖尿病，择期进行临床干预有益于长期恢复

7月19日，英国伦敦国王学院的艾玛 · 雷泽尔-波茨、马丁 · 古利福德及其同事在公共科学图书馆杂志《医学》上发表的一项新研究表明，患有2019冠状病毒疾病的病人患心血管疾病和糖尿病的风险更高，尤其是在感染后的三个月内。研究分析了超过428,000名新冠患者的匿名医疗记录，分析显示，患者在感染病毒后的头四周内，被诊断为糖尿病的人数增加了81% ，而且在感染后的12周内，他们的风险仍然增加了27% 。新冠感染也与心血管疾病诊断增加6倍有关，主要是肺栓塞(肺部血栓)和心律不齐。新的心脏病诊断风险在感染后5周开始下降，并在12周至1年内回到基线水平或更低。糖尿病患者23周后疾病风险恢复到基线水平，心血管疾病患者7周后恢复到基线水平，选择适宜的时段进行临床和公共卫生干预可能是非常有益的（https://www.sciencedaily.com/releases/2022/07/220719150611.htm）

  • 新冠疫苗或致女性月经异常，对生活产生负面影响，随时间推移症状得到缓解

多国研究显示新冠疫苗接种导致的女性月经异常如周期剧烈波动和出血量增加。2022年3月，约旦大学研究显示66.3%的女性在接种疫苗后出现月经异常，阿斯利康、国药和辉瑞疫苗导致月经异常的发生率分别为68.4%、66.2%、65.4%；；2022年7月7日，哥伦比亚研究团队研究显示：接种疫苗后，约49%的女性报告月经规律异常，辉瑞和科兴影响最大。新冠疫苗导致月经异常的原因可能是：1、Covid-19疫苗诱发血小板减少症，从而导致子宫内膜止血功能丧失，因此，接种疫苗的女性可能会出现失血增加/月经过多（Heavy menstrual bleeding，HMB）；2、Covid-19疫苗激活人体免疫系统，子宫内膜活跃的免疫细胞可导致子宫壁早期脱落，表现出不规律月经间期出血（Iintermenstrual bleeding，IMB）或绝经后出血（Postmenopausal bleeding，PMB）（https://www.163.com/dy/article/HCNBSOLU05119GE4.html）


  • 德国学者提出新冠相关神经系统症状或由全身免疫激活所导致的神经系统局部免疫反应所致

2022年07月12日德国柏林自由大学神经病理学系在《Immunity》发表了名为“What SARS-CoV-2 does to our brains”的论文，该研究系统讨论了SARS-CoV-2在急性期感染阶段及感染后期期导致患者产生中枢神经系统症状的原因及可能的机制。该研究主要从四个角度分析了为什么SARS-CoV-2感染患者可以引起的中枢神经症状：（1）病毒是否可以直接感染脑细胞导致中枢神经症状；（2）机体对病毒局部或全身免疫反应间接引起神经症状；（3）疾病行为及一些巧合引起的神经症状；（4）以上三种因素的组合。最后作者提出了SARS-CoV-2导致中枢神经症状的潜在机制：SARS-CoV-2通过上呼吸道进入人体后，全身免疫激活导致非特异性的一般感染症状，包括疾病行为和更具体的临床症状（如嗅觉丧失、味觉障碍）。虽然没有强有力的证据表明 SARS-CoV-2 在中枢神经系统中能够复制，但多项观察表明在中枢神经系统实质以及脑脊液中存在局部的免疫反应，并伴有促炎细胞因子和抗SARS-CoV-2特异性抗体的产生。（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9212726/）

  • BA.5毒性及人体结合能力与此前毒株类似，免疫逃逸能力是快速传播的基础，“混搭”接种策略提高免疫效果

2022年7月19日，Science发表了来自华盛顿大学COVID-19专家Veesler的研究论文，鉴定了Omicron的Spike抗原特征和不同疫苗对新冠病毒Omicron BA.5突变株的中和活性。结果显示：1.BA.5与ACE2结合能力并不比之前突变株强，而其迅速传播很可能来自于免疫逃逸，BA.4/5的至细胞融合效应（建立包涵体从而反映毒力）与BA.2相当，高于BA.1及BA.2.12.1，提示其致细胞病变能力并没有增强。2.疫苗接种者血清中对BA.5中和活性最好的是Moderna的mRNA-1273，其次为BNT162b2，之后依次为AZD1222，BBIBP-CorV和Sputnik V。3.加强针接种效果对比：2剂Novavax的NVX-CoV2373 + BNT162b2，其次为3剂mRNA-1273或3剂mRNA疫苗混打，再次为2剂BBIBP-CorV + BNT162b2（比2剂BBIBP-CorV中和活性提高8倍），之后为2剂AZD1222 + BNT162b2，最后为Sputnik V + BNT162b2和2剂Ad26.COV2.S。（https://www.science.org/doi/10.1126/science.abq0203）


  • 奥密克戎新变种BA.2.75免疫逃逸能力或弱于BA.5

出现在印度的奥密克戎新变种BA.2.75，近期开始在欧洲多个国家以较快速度传播。2022年7月15日，东京大学的Kei Sato组在bioRxiv上传了第一个BA.2.75突变株的研究数据。这项研究的题目是“Neutralization sensitivity of Omicron BA.2.75 to therapeutic monoclonal antibodies”。本研究展示了4种Omicron亚型对13种中和抗体和抗体组合的敏感性，即抗体对这些病毒的抑制作用。BA.2.75虽然突变更多，但之前抑制BA.4/5失效的单抗如最著名的Sotrovimab，及Regdanvimab和Tixagevimab，对BA.2.75恢复了一定抑制效果。相比之下，只有Bebtelovimab一种单抗对BA.4/5有抑制作用。这说明相比BA.5，BA.2.75的突变一定程度恢复了上述抗体识别的表位的结构。本研究显示，至少有更多的单抗可以用于BA.2.75的治疗和预防。而BA.2.75的免疫逃逸可能没有含有L452R和F486V的BA.5那么严重。（https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.07.14.500041v1）


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