导读：新冠给人类社会带来巨大的挑战，病毒不停变异、疗法和药物层出不穷，企业界时而癫狂时而绝望，有人欢喜有人哭泣。本文是对2022年第二季度新冠相关信息的全景盘点，随着时间的推移，事实会更新，观点会过时，不断记录和回顾，会带来宝贵的洞见，让我们更好预测未来。

流行病学：

1.Omicron BA.4/5成为优势毒株，免疫逃逸力极强，带来新一轮感染高峰

• 短短3个月内，Omicron BA.4/5逐步替代Omicron BA.2，成为全球优势毒株，在美国和欧洲形成新一轮的感染高峰，全球死亡人数在6月底也开始反弹。不同地区的感染率和死亡率有较大差异，与人口组成、群体免疫情况、管控措施等密切相关。

• 从目前数据看，Omicron BA.4/5临床症状与Omicron早期毒株差异不大，比原始毒株及德尔塔毒株要轻。
  

• Omicron BA.4和BA.5具有更明显的免疫逃逸，目前针对原始毒株及Omicron早期毒株开发的疫苗无法对BA.4/5产生保护效力，打破了人们期望通过疫苗接种预防COVID-19的想法，甚至即使感染过Omicron BA.1也不能建立起对Omicron BA.4/5的有效免疫保护，但多次强化免疫能够大幅降低患者重症率和死亡率。

2.新冠后遗症（Long Covid）人群巨大并持续增长，将成为重大的社会负担：

• 多个研究显示，急性感染期后仍持续12周以上的症状（Long Covid），有200多种症状都与长期COVID相关。

• 奥密克戎引起新冠后遗症的比例远低于德尔塔和原始毒株，但由于传染性显著提升，新冠后遗症人数大幅增加。
  

• 疫苗能够降低部分新冠后遗症症状，但对于糖尿病、心肌疾病、认知类症状、周围神经病变、心律不齐，肾病、任意Longcovid症状、关节疼痛，2型糖尿病，肝病，睡眠障碍，以及情绪和焦虑障碍等方面，疫苗似乎没有起到保护作用。

• 新冠后遗症已经给多个国家造成劳动力短缺以及社会负担：根据IQVIA medical open claims database，970万名COVID-19标记患者中有220万名患者至少有一项新冠长期症状的报销记录，美国医保数据显示，新冠长期症状患者的比例达22.2%，药物及治疗成本增加，后续对医疗系统产生巨大的压力。英国四分之一因病请假的员工表示，长时间的冠状病毒疾病是他们长时间请病假的主要原因。伦敦帝国理工学院(Imperial College London)教授丹尼•阿尔特曼(Danny Altmann)表示：新冠已经创造了一个前所未有的巨大慢性病群体或者残疾群体。

疾病研究：

1.新冠感染Covid-19：

• 治疗靶点：抗病毒靶点主要集中在3CL 蛋白酶（辉瑞、盐野义制药的 Ensitrelvir（S-217622））和RDRP（RNA 聚合酶抑，Molnupiravir、吉利德的瑞德西韦（Remdesivir）、君实生物/旺山旺水的 VV116 ），免疫靶点包括AR 拮抗剂、BTK 抑制剂、JAK抑制剂等。目前基础研究发现新的靶点，有望后续开发新药物：例如研究人员确定了可能靶向参与 SASR-CoV-2 复制生命周期的宿主细胞基因的miRNA；新冠病毒通过拮抗G3BP1介导的抗病毒天然免疫导致感染增强；新冠病毒感染与甘油三酯密切相关等。

• 容易受到新冠感染影响的人群：在子宫中接触冠状病毒疾病的婴儿表现出神经发育障碍；女性新冠初始感染率和严重程度低于男性，但出现长期后遗症的风险更高；患有某些炎症性免疫疾病的人，如类风湿性关节炎，如果在接种疫苗之前感染新冠病毒，他们死亡或需要住院治疗的风险可能更高。

2.新冠后遗症Long Covid：

• 目前有多个假说针对难以清除的病毒碎片可能导致了“长期COVID”（long COVID）的症状，患者在初始感染康复后，新冠病毒碎片还会在肠道等其他组织内驻留数月，记忆B细胞仍在对新冠病毒产生的分子做出应答，在一开始的轻度和中度感染结束的7个月后，有些患者仍会在粪便中排出病毒RNA——此时距离他们呼吸道症状消失已经过去了很久。

• 斯坦福医学院的研究人员发现了“化疗脑”(癌症治疗造成的认知障碍)和COVID-19后的脑雾之间的生物学相似性，有助于开发针对COVID脑雾的治疗方法。

预防用药及治疗药物：

1.疫苗亟待更新换代，头部玩家最大限度挖掘现有产品潜力，多国疫苗已过剩，在研疫苗可能颗粒无收，疫苗研发唯快不破，红海市场寻找差异化机会

• 疫苗亟待更新换代：6月下旬，WHO及FDA均建议奥密克疫苗作为加强剂用于已完成基本系列疫苗接种的人群，此举将改变现有药物格局，但目前临近上市疫苗对于即将成为优势毒株的奥密克戎BA.4/5保护效果有限（从目前数据看，mRNA疫苗优于灭活疫苗），在病毒变异速度极快的情况下，疫苗研发，唯快不破。

• 全球存在疫苗分配不均现象：有的疫苗过剩，有的短缺：随着发达国家接种率的提升及疫情的好转，今年以来，丹麦、瑞士、印度、日本等多国都开始大量销毁过期的新冠疫苗，有的国家甚至希望能和疫苗厂商解约，不再接收尚未供货的疫苗。发展中国家疫苗接种率仍未达预期，6月17日，WHO达成协议允许发展中国家豁免新冠疫苗专利，增加发展中国家的疫苗可及性。

• 头部玩家最大限度挖掘现有产品潜力：在疫苗更新换代前夕，辉瑞以其强大的商业化能力，短期内完成了疫苗全人群、加强针覆盖，最大限度挖掘了产品的使用潜力。5月，美国FDA批准5-11岁儿童人群第三针加强针EUA；6月，FDA批准6个月至5岁的儿童接种三剂疫苗EUA。莫德纳在商业化方面能力略逊辉瑞，但作为新兴BIOTECH，完美诠释了“科学技术就是力量”，成为新冠疫情最大赢家之一。中国的科兴和国药以先发优势及产能优势在中国及多个发展中国家大行其道，论销售额一跃挤进全球制药行业头部梯队。

• 晚上市产品盈利能力大幅缩减：Novavax公司的重组蛋白新冠疫苗与辉瑞、莫德纳同期开始研发，但由于研发速度、项目管理、生产能力方面的制约，今年在欧盟上市，FDA尚处于EUA评估阶段，预计7月份获批EUA。其盈利能力与之前上市的疫苗不可同日而语，主要仅能挤占加强针市场，但由于技术的差异化，可以针对发达国家一些对mRNA疫苗有顾虑的人群。国内晚上市的疫苗也面临同样问题。

• 未上市疫苗有可能颗粒无收：目前全球在研疫苗数十个，其中多数为针对原始毒株疫苗，在毒株变异速度极快的情况下，这些疫苗有可能颗粒无收。

• 产品质量及安全性依然是考虑关键要素：2022年5月6日，FDA宣布已将Janssen的COVID-19疫苗的授权使用限制在“临床上无法接种其他获批的COVID-19疫苗或仅愿意接种Janssen的疫苗”的18岁及以上的个人，原因是该疫苗有血栓伴血小板减少综合征（TSS）的风险。

• 疫苗存在国家地域使用偏好，未来有望回归产品本身：由于目前疫苗多为国家采购，类似战略物资，各国在采购疫苗时考虑因素不仅局限于产品本身。后续疫苗可及性增强、新冠发展至类似季节性流感时，预计疫苗的消费将逐步回归产品本身。

• 顺应未来疫苗发展趋势，寻找差异化新机会：针对多种新毒株的多联疫苗、新给药途径（例如粘膜免疫等）都是未来的新机会。例如：国内康希诺吸入用新冠疫苗，万泰生物经鼻腔喷雾方式接种的疫苗CA4-dNS1-nCoV-RBD等在二季度均发布优秀的临床数据。中山大学的四价嵌合纳米颗粒疫苗、深圳湾实验室的组装式纳米颗粒疫苗均可自由组装，处于临床前阶段。

2.中和抗体：受病毒变异影响最大，Omicron BA.2大流行美国获批上市的5款中和抗体中，再生元REGEN-COV、礼来Bamlanivimab/Etesevimab、葛兰素史克/Vir Bio的Sotrovimab已经停止分发，仅剩下阿斯利康Evusheld和礼来的Bebtelovimab。6月29日，礼来宣布与美国政府达成一项修改后的采购协议，以约2.75亿美元的价格再次供应15万剂bebtelovimab。Bebtelovimab继续保持对最常见、增长最快的Omicron 变体（BA.2.12.1、BA.2.12.1和BA. 4/BA.5) 的有效性，,成为该轮疫情中和抗体类最大赢家。

3.口服小分子抗病毒药物：随着奥密克戎重症率降低，所有药物在改善症状方面均告失败，获批及市场前景迷雾重重，销售数据未达预期

• 随着奥密克戎重症率降低，在研所有药物在改善症状方面均告失败，获批前景不明朗：辉瑞Paxlovid二季度EPIC-PEP和EPIC-SR研究结果未达主要终点，对于一般风险人群及暴露人群的治疗尝试宣告失败，适应症拓展无望。盐野义抗新冠药物S-217622被PMDA暂缓批准，S-217622表现出对传染性SARS-CoV-2病毒的快速清除，但症状改善上面，12种COVID-19症状的总分没有显著差异。君实在2季度开展VV116对比辉瑞Paxlovid早期治疗轻中度COVID-19的三期临床，结果达到主要研究终点，但引起巨大争议，纳入临床的受试者均未发展为重症或危重症，因此无法评判VV116对奥密克戎重症感染的治疗效用。

• Paxlovid销售数据未达预期：辉瑞Paxlovid一季度销售额未达预期，二季度有所增长，但奥密克戎重症率降低以及全球检验率下降对销量也有负面影响。无论如何，Paxlovid依然是全球最有效的小分子抗病毒药物，5月香港大学医学院院长Gabriel Leung等在medRxiv上传了辉瑞的口服抗病毒药Paxlovid对于Omicron BA.2的第一个真实世界保护力数据，Paxlovid在降低死亡率方面优于Molnupiravir，能够大幅降低高危患者死亡率。由于目前其他小分子获批前景不明朗，辉瑞Paxlovid短期内无潜在的竞争对手。

• 全球未来市场竞争格局不容乐观：药品专利池组织（MPP）已与辉瑞和默沙东达成协议，为全球多个 国家提供Paxlovid和Molnupiravir仿制药，价格低于国内新药定价，或许将成为国内抗病毒小分子出海的最大障碍。

• 国内抗病毒小分子研发企业争抢上市第一梯队，期望赶上“国采”：国内小分子研发企业第一梯队为君实VV116、真实生物阿兹夫定、开拓药业普克鲁胺，国内其他企业如先声、众生等，在积极推进临床试验，适应症方面涵盖高风险人群、一般风险人群及暴露人群等，同时多个厂家拓展产能。业内推测国家可能采取“药物储备”的形式， 类似甲流期间储存“达菲”，哪家企业在国家储备的时间点前上市，就能分到最大的蛋糕；另外后期一旦正式放开疫情管控，先入者会有先发品牌优势，在产品没有差异化的前提下，后进者可能面临颗粒无收的情况。

• 国内资本市场狂热后冷清：多家产业链相关企业、代工企业在资本市场上增长迅猛，但随着热潮褪去，股价回归理性。

• 靶点：国内药物靶点集中在目前已上市的核苷类以及3CL抑制剂，也有一些天然药物显示体外有效，例如处于II期的台湾心悦生医股份的创新口服抗病毒候选药物Pentarlandir（高纯度单宁酸UPPTA），处于临床前的佛手柑素、千金藤素等。

4.抗细胞因子风暴药物成为新冠最后一道防线，主要集中在已上市/研发后期药物开发新适应症，临床试验众多，由于适用人数少，单独开发该适应症获益有限。

• 5月11日，礼来/Incyte联合宣布，美国FDA已批准Olumiant (baricitinib，巴瑞替尼)用于治疗需要辅助供氧、无创或有创机械通气或外膜肺氧合(ECMO)的住院成人COVID-19患者。推荐剂量为每日一次（4mg），持续14天或直到出院。迄今为止，全球已有近100万名COVID-19 患者接受了Olumiant的治疗。

• Veru Inc宣布，FDA已认可，该公司口服小分子药物Sabizabulin的COVID-19治疗高危急性呼吸窘迫综合征住院患者3期临床研究的有效性和安全性数据足以支持提交紧急使用授权(EUA)申请，Sabizabulin是一种first-in class、具有双重抗炎和抗病毒特性的细胞骨架破坏剂，Sabizabulin 是一种口服的利用 α/β微管蛋白（tubulin）抑制剂， 已经被用于乳腺癌和前列腺癌的临床实验，每天一次使用 Sabizabulin 9mg 进行治疗，死亡人数相对减少55.2%，具有临床意义和统计学意义。

• 亚盛医药宣布，公司已上市品种奥雷巴替尼（耐立克®，olverembatinib）的最新临床前研究发现，该品种可高效抑制新冠病毒变异毒株奥密克戎（SARS-CoV-2-Omicron）诱导的人外周血单核细胞（PBMCs）中细胞因子风暴的产生，进而提示奥雷巴替尼具有治疗新型冠状病毒肺炎（COVID-19）尤其是中重度患者的潜力。奥雷巴替尼已在国内上市。

• 美国胸科学会（ATS）2022国际会议上发表的研究显示，使用伊马替尼治疗的 Covid-19 住院患者死亡率较低。

5.新冠后遗症用药：尚无突破性新疗法，相关后遗症现有治疗药物有望获益

• 新冠长期症状的治疗干预措施的研究相对较少，其中大部分聚焦于评估已批准的疗法对新冠长期症状的疗效。

• 新冠相关各系统药物使用量增加，例如自身免疫系统用药、精神类用药、肾病用药、糖尿病药物等，相关领域布局的制药企业将获益。

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