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治疗进展
- FDA 批准向6个月以上的婴幼儿接种Covid-19疫苗
美国食品和药物管理局 (FDA) 疫苗顾问小组15日以 21 票对 0 票一致投票，推荐辉瑞和 Moderna 的 COVID-19 幼儿疫苗，并指出所有可用证据表明疫苗的益处大于风险利用。辉瑞的三剂疫苗将覆盖 6 个月至 5 岁的儿童，而 Moderna 的两剂疫苗将覆盖 6 个月至 6 岁的儿童。6 月18日开始为这些年龄组接种疫苗。在 3 月 23 日的新闻稿中，Moderna 曾表示，其疫苗在 6 个月至 2 岁年龄段的有效率仅为 43.7%。在老年人群中，其疫苗的有效率为 37.5%。在获得紧急授权（EUA）之前，所有先前授权的所有年龄组的 COVID-19 疫苗和加强剂都必须满足 FDA 的 50% 要求。（https://medicalxpress.com/news/2022-06-fda-authorizes-1st-covid-shots.html）- PMDA暂缓批准盐野义抗新冠药物S-217622，随着奥密克戎重症率降低，小分子抗病毒药物获批前景不明
6月22日，盐野义（Shionogi）基于II期数据提交的S-217622紧急授权申请被日本PMDA暂缓批准，称“需要进行更仔细的讨论”。S-217622是北海道大学和盐野义联合开发的一款口服3CL蛋白酶抑制剂，其作用机制与辉瑞获得FDA批准的COVID-19药物Paxlovid相同。4月23日，在第32届欧洲临床微生物学和传染病大会 (ECCMID) 上，盐野义公布了S-217622 的II/III期临床试验IIb期关键数据。结果显示，口服一次，给药五天后，S-217622表现出对传染性SARS-CoV-2病毒的快速清除，与安慰剂相比，S-217622在第2、4、6和9天显示病毒RNA显著减少；在治疗的第四天（第三剂之后），病毒滴度阳性的患者比例与安慰剂相比减少了约 90%；与安慰剂相比，S-217622 将传染性病毒的脱落时间缩短了1-2 天。而在症状改善上面，12种COVID-19症状的总分没有显著差异，但事后分析显示S-217622在5种“呼吸和发烧”症状的综合评分有所改善。随着奥密克戎的全球大流行，辉瑞3CL蛋白酶抑制剂Paxlovid近期在针对标准风险（EPIC-SR）和暴露后预防（EPIC-PEP）两项III期临床研究中接连失利。如今，加上S-217622被日本监管机构推迟批准，对于火热的3CL赛道增添了诸多不确定因素。同时，EPIC-SR研究的失利，也打消了S-217622针对严重并发症危险因素患者研究（SCORPIO-SR）的部分期待。- 莫德纳宣布其二价疫苗对于奥密克戎变体B4/5有效，有望在三季度推出
2022年6月22日，莫德纳宣布，该公司计划在第三季度上市的二价mRNA疫苗在受试者体内诱发了有效水平的抗奥密克戎B4/5抗体，但抗体水平也只有奥密克戎原始毒株和BA.1抗体的1/3。在美国，BA.4和 BA.5的子变体的比例正在迅速增长。根据 CDC 的数据，这两种菌株目前约占美国流行病毒的35% 。（https://www.webmd.com/vaccines/covid-19-vaccine/news/20220622/moderna-asks-fda-to-authorize-variant-specific-covid-vaccine）- 激酶抑制剂（TKIs）表现出对新冠中重症患者的治疗潜力，有望开启新的成长曲线
近期在美国胸科学会（ATS）2022国际会议上发表的研究显示，使用伊马替尼治疗的 Covid-19 住院患者死亡率较低；危重患者的有创通气时间更短；入驻重症监护室（ICU）的时间也较短，无呼吸机天数更多。这是一项随机、双盲、安慰剂对照研究。研究人员在统计了385 名 COVID-19 患者使用伊马替尼的临床结果后发现，在90天的随访期内，未服用伊马替尼的患者死亡率为16%，而服用伊马替尼的患者死亡率仅为9%。在入住重症监护病房的患者中，接受伊马替尼治疗的患者中不使用呼吸机的时间为84天，而安慰剂组的患者不使用呼吸机的时间为64天。伊马替尼患者有创通气的中位持续时间为 7天，而安慰剂组为12天。伊马替尼是一种小分子蛋白激酶抑制剂，它具有阻断一种或多种蛋白激酶的作用，临床上用于治疗慢性髓性白血病和恶性胃肠道间质肿瘤。此前TKI家族的初代药物伊马替尼和第三代药物Ponatinib、奥雷巴替尼皆被发现新冠治疗潜力，此次伊马替尼的最新成果，则为这个发现提供了更有力的证据。相比于全新候选药物，这些已上市药物因为已经拥有“可靠的临床依据”而被研究者青睐。因为有着丰富的临床经验，医生知道这个药副作用是什么，耐受性水平是什么，使用多少以及治疗窗口的宽窄，也更有利于患者对药物的安全用药。目前该类药物正在临床评估中，后续有望获准用于新冠中重症患者的治疗。- WHO建议将奥密克戎疫苗作为加强剂用于已完成基本系列疫苗接种的人群，但不建议对未接种疫苗者使用单价奥密克戎疫苗，该建议如实施，将改变现有疫苗市场格局
COVID-19疫苗成分技术咨询小组是一个独立的专家组，持续评估新出现的需要关注的SARS-CoV-2变异株对COVID-19疫苗性能的公共卫生影响，以便及时就疫苗株成分的可能修改提出建议。该小组近期发出临时声明，鉴于未来的进化存在不确定性，从谨慎角度，或许应当追求一项额外的COVID-19疫苗接种目标，即在继续防止重症和死亡的同时，实现对传播中变异株和新出现变异株的更广泛免疫力。现有数据表明，将奥密克戎作为抗原方面差异最大的需要关注的SARS-CoV-2变异株纳入更新的疫苗成分，并作为加强剂用于已经完成COVID-19基本系列疫苗接种的人群可能是有益的。但不建议将奥密克戎特异性单价疫苗产品单独用作基本系列疫苗，因为尚不清楚奥密克戎特异性疫苗是否能像基于原始病毒的疫苗那样提供类似的交叉反应性免疫和交叉保护，同时避免其在未接触过抗原的个体中引起严重疾病。（https://www.163.com/dy/article/HAG9PAF90511VCHN.html）6月17日，世界贸易组织（WTO）部长级会议达成协议，允许发展中国家豁免新冠疫苗专利。这意味着中国、印度、和南非等发展中国家企业可以不经专利权人的授权，使用新冠疫苗专利，包括mRNA疫苗专利。该协议还有部分限制，首先，产能较大的国家（如中国和印度）应承诺不利用该法规不当牟利。该协议期限是五年，每年都要重新审核。这件事的起因是印度和南非在2020年10月向世界贸易组织提交的一份议案。提案的主要内容是要求WTO讨论放弃实施《与贸易有关的知识产权协定》中的部分条款，使得有关新冠的诊断、治疗、疫苗方面的知识产权能够被放弃保护。自从印度和南非提出议案之后，各国的态度反应不一，中国表示赞成，并且宣布向发展中国家转移新冠疫苗的生产技术。美国、欧洲的医药企业激烈反对，认为此举打击创新，以后遇到类似危机时，企业将不敢进行技术创新，同时还质疑豁免专利的效果，指出新冠疫苗制造特别是mRNA疫苗的制造对材料和设施要求很高，仅仅豁免专利并不能让发展中国家制造出合格的疫苗，反而影响疫苗制造的原材料市场。经过世界各国激烈的讨论，美国和欧洲各国都表达了正面的看法，直到此次协议通过，新冠知识产权豁免终于迈出了实质性的一步。（医麦客新闻 eMedClub News）6月21日，Enanta Pharmaceuticals公司宣布，已经在美国马萨诸塞州地区法院起诉辉瑞，要求其就使用3CL蛋白酶抑制剂开发、生产和销售新冠口服药物Paxlovid(nirmatrevir+ritonavir)进而侵犯Enanta专利（No.11,358,953） 进行赔偿。2020年7月20日，Enanta提交了临时专利申请 (No.63/054,048），题目为“功能化肽作为抗病毒药物”；2021年11月9日，Enanta提交美国专利申请（No.17/522,176）；2022年3月31日，在审查176专利申请后，美国专利局承认了Enanta的创新并授予953专利。953专利涉及通过使用3CL蛋白酶抑制剂来抑制冠状病毒复制活性的化合物和方法。Enanta公司产品管线中也有一款3CLpro蛋白酶抑制剂EDP-235，不过进度相对缓慢。目前，EDP-235处于I期临床阶段，预计在今年7月报告初步数据。2022年3月29日，该药获FDA快速通道资格认定。临床前数据显示，EDP-235针对多种SARS-CoV-2变异毒株具有酶学和细胞抑制作用，特别是针对奥密克戎毒株显示出了更好的抑制。EDP-235不仅在活性上较Paxlovid有所提高，口服生物利用度更是其2倍。同时，该药物还可以实现每日一次给药。Enanta在新闻稿中表示，不限制Paxlovid的销售，只向辉瑞寻求公平的赔偿。（https://www.163.com/dy/article/HAI3JR2B0534V0M1.html）
2022年6月20日，柳叶刀-传染性疾病（Lancet ID）发表了一篇名为““Omicron subvariants escape antibodies elicited by vaccination and BA.2.2 infection”的研究，来源于军科院，详细报道国内疫苗加强接种者血清对于现在全世界主要流行的4种Omicron亚型BA.2，BA.2.12.1，BA.4和BA.5的中和活性。3剂BBIBP-CorV接（国药）种者血清对BA.1的中和活性为22，对BA.2为35，对BA.2.12.1为16，对BA.4/5为21。2剂BBIBP-CorV + 1剂ZF2001（智飞生物）加强接种者血清对BA.1的中和活性为36，对BA.2为55，对BA.2.12.1为20，对BA.4/5为27。提示两种疫苗接种第3剂后对Omicron的各种亚型中和活性均很低。之前Nature发表的谢晓亮团队研究结果相比，该结果同样提示Omicron BA.4/5对3剂疫苗接种有明显的免疫逃逸。近期IQVIA发布《新冠长期重症的全球负担及应对策略》，旨在基于公开的医疗体系数据及全球相关文献，量化带有新冠长期症状的全球患者群体规模，并通过建模了解新冠长期症状治疗药物的潜在需求。新冠后遗症是具有广泛表现的多器官疾病或综合征，由一系列不同的病症组成，也称为急性COVID后综合征、慢性COVID、长期COVID等，在研究中最常使用的是“新冠病毒感染急性期后的继发症（PASC）”。根据IQVIA medical open claims database，970万名COVID-19标记患者中有220万名患者至少有一项新冠长期症状的报销记录，52.5%诊断出一个新病症，23.8%诊断出两个新病症，11.5%诊断出三个新病症，12.2%诊断出三个以上的新病症。美国医保数据显示，新冠长期症状患者的比例达22.2%，可以预测新冠后遗症后续将对医疗系统产生巨大的压力。然而，对临床试验项目的分析表明，有关新冠长期症状的治疗干预措施的研究相对较少。在476项新冠长期症状试验中，仅40项研究是干预性临床试验，其中大部分聚焦于评估已批准的疗法对新冠长期症状的疗效。（IQVIA INTELLECTUAL PROPERTY）西班牙卫生部长卡罗琳娜•达里亚斯(Carolina Darias)周四表示，西班牙将向全国人口提供第四剂2019冠状病毒疾病疫苗，最有可能在今年年底。第四剂疫苗开始接种的时间尚未确定，但可能是在今年最后几个月，届时预计将有可抵御奥密克戎的疫苗供使用，西班牙是一个拥有4700万人口的国家，迄今已有93% 的12岁以上人口接种了疫苗，是世界上接种率最高的国家之一。自2020年3月疫情爆发以来，已有1250万人感染2019冠状病毒疾病，107239人死亡。（https://medicalxpress.com/news/2022-06-spain-fourth-covid-vaccine-dose.html）
中国疾病预防控制中心周报（CCDC WEEKLY）6月18日发布了感染性疾病国家医学中心、华山医院张文宏教授团队题为《Preplanned Studies: Dynamic Disease Manifestations Among Non-Severe COVID-19 Patients Without Unstable Medical Conditions: A Follow-Up Study — Shanghai Municipality, China, March 22–May 03, 2022》的研究报告。这是一份基于上海本轮新冠疫情的真实世界研究数据。该研究的主要目的是：通过了解奥密克戎变异株的感染严重情况，为公共卫生策略提供证据。为避免在未来可能的大流行中产生医疗挤兑的现象，需要找到预测指标（临床特征），从轻症患者中识别出容易发展到重症的脆弱群体，从而进行患者分流，确保脆弱群体得到更积极的救治。方法：纳入上海2022年3月22日至5月3日33,816名初始表现为非重症、无不稳定性伴随疾病的Omicron感染者（轻中症），将受试者分为高风险组（60岁或以上老年人、有基础疾病、免疫功能障碍，上述三项中至少一项）和低风险组；对重症率、肺炎发生率、以及相应的风险因素进行筛选。结果：1）初始表现为非重症、无不稳定性伴随疾病的Omicron感染者中，最终进展到重症的比例为0.065%，高危组重症率为0.238%（22/9260），非高危组重症率为0%（0/24556）；高龄、未接种疫苗是发展到重症感染者两个显著的临床特征；2）奥密克戎感染引起肺炎的概率非常低，在本队列中为0.3%（22例），11.1%的新冠肺炎患者年龄小于40岁，最小的为22岁，72.7%没有基础疾病，只有1人未接种疫苗。虽然年轻、接种疫苗、没有潜在疾病可以作为发展为严重疾病的保护因素，但这些因素并不能提供100%的肺炎保护；淋巴细胞减少、C反应蛋白增高、凝血酶原时间延长是与新冠肺炎相关的临床检测指标；3）奥密克戎感染的平均VST为6天；病毒脱落时间：老龄、伴随基础疾病、症状更重、初始就有症状的患者病毒脱落时间更长，而全程或加强接种疫苗者病毒脱落时间更短。
根据WHO的数据，在新冠死亡人数连续五周下降之后，上周全球报告的死亡人数上升了4% 。上周共有8700名2019冠状病毒疾病死亡，其中美洲增长了21% ，西太平洋增长了17% 。WHO表示，新冠感染病例继续下降，上周报告了约320万新病例，延续了自1月份高峰以来的下降趋势。尽管如此，在一些地区仍然出现了显著的感染高峰，中东和东南亚报告的感染率分别上升了58% 和33% 。由于许多国家减少了监测和检测，因此上述数据可能远低于实际感染水平。（https://medicalxpress.com/news/2022-06-covid-deaths-reversing-week-decline.html）
2022年6月18日发表在柳叶刀一篇名为《Risk of long COVID associated with delta versus omicron variants of SARS-CoV-2》的文章，来源于全球首个通过同行评议的新冠奥密克戎后遗症研究，结果显示，与德尔塔毒株流行期相比，奥密克戎感染患者发生后遗症的比例降低20-50%，取决于年龄和接种疫苗的时间；但由于奥密克戎传染性显著提升，新冠后遗症绝对人数大幅增加。（https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(22)00941-2/fulltext）
2022年6月20日，强生公司的研究人员在 Current Medical Research and Opinion 期刊上发表了题为：Sex differences in sequelae from COVID-19 infection and in long COVID syndrome：a review 的综述论文。论文通过对超过130万新冠患者的分析显示，女性比男性更容易患上长期新冠（Long COVID），风险高出22%，并且会表现不同的症状类型。具体而言，女性患者更容易出现抑郁症等情绪障碍，以及耳鼻喉症状、肌肉骨骼疼痛和呼吸道症状等疾病，而男性患者更容易患有糖尿病和肾脏疾病。研究人员观察到，女性会产生更快速、更强大的先天性和适应性免疫反应，这可以保护她们免受初始感染和严重程度的影响。然而，这也可能使她们面临更高的过度反应风险，这可能导致免疫系统攻击身体而不是保护身体并导致长期感染。研究人员发现，女性患者更容易出现抑郁症等情绪障碍，以及耳鼻喉症状、肌肉骨骼疼痛和呼吸道症状等疾病。与此同时，男性患者更容易患有糖尿病和肾脏疾病。（https://doi.org/10.1080/03007995.2022.2081454）
2022年6月15日，在 JAMA Network 上发表一篇，分析了来自66个美国儿科重症监护病房的危重儿童的数据。儿童的危害远远超过季节性流感。大流行的前15个月(2020年4月至2021年6月）每个季度的2019冠状病毒疾病/管理信息系统-C 入院人数(约400人)几乎是流感大流行前两年的两倍(约200人)。患有2019冠状病毒疾病或 MIS-C 的儿童比患有流感的儿童住院时间更长，需要更多侵入性治疗，比如机械通气。（https://medicalxpress.com/news/2022-06-covid-dangerous-flu-kids.html）
印度一个研究团队在Flow杂志上发表研究，对交谈过程中新冠病毒的传播方式进行研究。该团队将两个不戴口罩的人相距两英尺、四英尺或六英尺并互相交谈大约一分钟的情景进行了可视化研究，然后估计了语音气溶胶从一个到另一个的传播速度和程度。结果表明，当一个人充当被动倾听者并且不进行双向对话时，被感染的风险更高。人们说话的高度差和从他们嘴里释放的气溶胶数量等因素似乎在病毒传播中也起着重要作用。（https://medicalxpress.com/news/2022-06-covid-short-conversations.html）
上个月发表的一项研究调查了美国国内得过COVID-19的616318人。研究发现，相比原始毒株，感染Alpha变异株后出现化学感觉障碍的概率要低50%。感染Delta变异株后的这一概率降至44%，感染最新变异株Omicron则降至17%。但自疫情以来数千万的人嗅觉损伤尚未恢复。新冠病毒会攻击鼻部的支持细胞（sustentacular cell），这些支持细胞能向感知气味的神经元提供营养和支持。一个研究团队在人体中发现了一个与更容易丧失嗅觉或味觉相关的基因突变。研究人员在两个重叠基因——UGT2A1和UGT2A2——中发现了这种突变，即DNA单个“字母”（碱基）的变化，这两个基因编码的蛋白会在探测到鼻孔中的气味分子后将其清除掉。（doi: https://doi.org/10.1038/d41586-022-01589-z）- 关闭学校和工作场所能够有效减少早期冠状病毒疾病的死亡率来自曼彻斯特大学和伦敦帝国理工学院的研究小组分析了旨在控制2019冠状病毒疾病传播的不同非药物干预措施的相对效果。这项研究发表在 BMC 公共卫生杂志上。在他们研究的9项干预措施中，只有关闭学校和关闭工作场所与早期2019冠状病毒疾病死亡率下降有显著关联。关闭学校使24天内每百万人每日死亡率降低1.23，关闭工作场所使24天内每百万人每日死亡率降低0.26。（https://medicalxpress.com/news/2022-06-schools-workplaces-linked-early-covid.html）
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