过度的炎症反应是新冠肺炎重症的核心病理机制,是造成患者死亡最主要的原因之一。美国NIH(美国国立卫生研究院)新冠治疗指南对于住院患者免疫治疗药物进行了评价。哪些药物推荐使用?哪些药物尚在临床评价中?哪些药物不建议使用?对我们有什么启示?
指南观点:
1.指南推荐的免疫调节剂有哪些?在什么情况下进行使用?
在开始吸氧的住院患者的治疗,抗病毒药物逐步淡出,免疫治疗(抗炎治疗)成为治疗核心。
皮质类固醇:地塞米松dexamethasone
白细胞介素-6抑制剂:托珠单抗Tocilizumab(或沙利鲁单抗sarilumab)
JAK抑制剂:巴瑞替尼baricitinib(或托法替布tofacitinib)
2.指南推荐免疫调节剂的用法用量:
3.指南中列出,但目前没有充分证据、指南不推荐也不反对的药物包括:
Fluvoxamine氟伏沙明:3个随机试验已经研究了氟伏沙明用于非住院新冠患者的治疗,其中一个三期随机对照试验( NCT04668950) ,在美国和加拿大招募了大于700名参与者,在观察到低于预期的病例率和治疗效果后,由于无效而被数据安全监控委员会停止。规模最大的试验是在巴西进行的双盲随机安慰剂对照试验(TOGETHER),结果显示氟伏沙明治疗显著降低了主要综合结果(即在急诊室留置超过6小时或入院) ,但两臂之间的住院时间差异并不显著。关于氟伏沙明治疗新冠的作用,还需要更多的研究来提供更具体的、基于证据的指导。
抗 GM-CSF 单克隆抗体:粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)是一种髓细胞生长因子和促炎细胞因子,在一系列免疫介导的疾病中起着核心作用。GM-CSF 由巨噬细胞、 t 细胞、肥大细胞、自然杀伤细胞、内皮细胞和成纤维细胞分泌,调节巨噬细胞的数量和功能。它作为促炎信号,促使巨噬细胞发起免疫级联反应,最终导致组织损伤。是危重症新冠肺炎肺部炎症的关键驱动因子,其作用位于其他促炎细胞因子和趋化因子的上游。抗 GM-CSF 单克隆抗体包括Gimsilumab、 lenzilumab、 namilumab 和 liotimab 直接作用于 GM-CSF,通过阻断 GM-CSF 与其细胞表面受体的相互作用,中和 GM-CSF 的生物学功能。Mavrilimumab 作用于 GM-CSF 受体的 α 亚基,阻断 GM-CSF 的细胞内信号传导。这些药物目前没有一种被 FDA 批准作任何适应症。
Anakinra:抗风湿老药,中国未上市
吸入性皮质类固醇
4.指南明确不推荐使用的药物(除非在临床实验中),包括:
巴瑞替尼和托法替布联合使用(AIII):巴瑞替尼和托法替布联合使用
白细胞介素 -1抑制剂:Canakinumab (BIIa)
秋水仙碱在非住院患者中使用 (BIIa):秋水仙碱是一种抗炎药物,用于治疗各种疾病,包括痛风、复发性心包炎和家族性地中海热综合症。最近,该药物已被证明有可能降低冠状动脉疾病患者的心血管事件风险。秋水仙碱有几种潜在的作用机制,包括减少中性粒细胞的趋化性,抑制炎症信号,以及降低细胞因子的产生,如白细胞介素 -1 β。当秋水仙碱在新冠感染早期给药时,这些机制可能会减轻或预防与炎症相关的疾病表现。这些抗炎特性,加上该药有限的免疫抑制潜力,良好的安全性,以及广泛的可用性,促使秋水仙碱用于治疗冠状病毒疾病的研究。
免疫球蛋白(非SARS-CoV-2专用)治疗急性 COVID-19 (AIII).
BTK抑制剂 (e.g., acalabrutinib, ibrutinib, zanubrutinib) (AIII)
除托法替布和巴瑞替尼外的其他JAK抑制剂 (如ruxolitinib) (AIII)
西妥昔单抗Siltuximab (BIII)
5.指南明确反对使用的药物:
住院患者用秋水仙碱 (AI)
译者浅见
1.新冠免疫治疗主要用于重度住院患者,中国目前执行动态清零防控政策,人群感染率低,重症率极低。未来国内的患者人数及重症率和防控措施密切相关。未来一旦放开,鉴于奥密克戎传染速度极快,我国巨大的人口基数和高危人群占比,重症患者人数依然不可小觑。
2. 根据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第九版2022年)》,目前中国新冠免疫治疗包括全身用激素(地塞米松,A级推荐)、白细胞介素6(IL-6)受体抑制剂,以及中药注射剂血必净。口服小分子JAK抑制剂巴瑞替尼和托法替布并未在中国开展新冠重症的临床试验,可能与重症人数较少有关,因此未进入指南。
3.我国的新冠治疗指南中,中药注射剂的使用是一大特色,尤其是血必净注射剂,具有多年治疗不同疾病继发炎症风暴的应用历史,积累了大量的临床经验,在做新冠免疫抑制剂立项评估和临床设计过程中,需要充分考虑我国的临床实践。
4.JAK抑制剂巴瑞替尼目前已经获得FDA正式批准用于治疗新冠住院患者,但疗效有限。除了NIH评估的药物,目前还有多种药物在临床或临床前评价中显示良好的抑制炎症风暴的作用,我们将持续关注。
参考阅读
https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/therapies/(更新日期2021年12月)
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