制药行业关注的新冠资讯，一周一次，一网打尽
治疗进展
上市后药物：
5月18日，英国医学杂志（BMJ）发表了英国国家统计局发布名为“Trajectory of long covid symptoms after covid-19 vaccination: community based cohort study”大型队列研究论文，该大型观察性队列在2021年2月3日至9月5日入组了28,356人，平均年龄46岁，23.7%受试者在感染后12周依然有Long COVID症状表现，研究发现在发生感染新冠后，如果接种一剂疫苗（BNT162b2或AZD1222）可以将Long COVID发生率降低12.8%（95%CI 6.6-18.6，p<0.001），但是其长期效果不稳定。第二剂接种后可以将其概率降低8.8%（95%CI 3.1-14.1，p=0.003），长期效果稳定。所以对于感染者而言，感染后接种疫苗是降低Long COVID发生的可行方法。（https://www.bmj.com/content/377/bmj-2021-069676）
2/3期药物：
5月20日，《柳叶刀·呼吸病学》发表了有关康希诺生物吸入用新冠疫苗的最新研究成果。通过对420名受试者的临床试验，序贯加强康希诺吸入用新冠疫苗免疫原性及粘膜免疫水平优于灭活同源疫苗，总不良反应发生率低于灭活疫苗同源疫苗，有望成为新冠疫苗加强接种的优先选择。用雾化器将新冠疫苗雾化成微小颗粒，模拟新冠病毒从呼吸道黏膜侵入的逻辑，通过吸入的方式进入呼吸道和肺部，这种吸入式“接种”流程像喝咖啡。每人一只口杯，在酷似咖啡机的雾化器前接一杯雾化的疫苗，深吸气，保持5秒，正常呼吸，疫苗就接种完成了。试验目标：康希诺吸入疫苗作为序贯加强免疫与灭活同源疫苗相比的有效性和安全性；入组标准：18岁及以上已完成2剂灭活疫苗受试者；对照组设置：随机、平行对照的临床研究，将招募的420名受试者随机分配为三组，每组140人，分别以低剂量康希诺吸入用新冠疫苗（0.1ml）、高剂量康希诺吸入用新冠疫苗（0.2ml）以及肌肉注射灭活疫苗进行加强免疫。考察指标/时间：有效性-注射28天时的中和抗体水平（免疫原性）和 IgA水平（黏膜免疫水平），安全性-不良反应发生率；结果结论：免疫原性结果显示，以康希诺吸入用新冠疫苗序贯加强免疫28天后，两个剂量组针对原始毒株的中和抗体水平分别是灭活同源加强组的18.4 — 26.4倍。同时，序贯加强康希诺吸入用新冠疫苗对Delta突变株也具有高水平的交叉保护，中和抗体水平是灭活疫苗的18.1—24倍。康希诺生物吸入用新冠疫苗还可高效诱导黏膜免疫，加强免疫后28天内，序贯加强吸入用新冠疫苗 IgA水平显著高于灭活疫苗同源加强。吸入组无严重不良反应发生，不同剂量吸入组均无临床显著的肺功能异常发生，吸入剂型的安全性得到了充分验证。产品优势：1.吸入疫苗比灭活疫苗更安全有效：仅需肌注剂型的1/5，即可产生高于肌肉注射的中和抗体水平，不仅可激发体液及细胞免疫，还可高效诱导黏膜免疫，新冠病毒主要通过口腔及鼻咽黏膜进入到人体，而通过肌肉注射接种疫苗的中和抗体分布在呼吸道黏膜的水平太低、不足以抵抗新冠病毒的侵袭。2.无痛便捷，患者顺应性好；3.具有2-8摄氏度长期稳定储运的特点，可大幅度降低接种点的管理成本，提高疫苗可及性。减轻医疗资源紧缺或交通欠发达地区的负担，为偏远地区的居民提供便利，尤其适用于边境、口岸以及从事高风险工作的人群。研发阶段及计划：康希诺生物吸入用新冠疫苗已经完成疫苗初免和序贯免疫相关的一期、二期临床试验。正在开展三期临床研究。康希诺表示，下一步将积极推动吸入用新冠疫苗在国内和海外的紧急使用或者附条件上市。
2022年5月23日晚，君实生物发布公告，VV116对比辉瑞Paxlovid早期治疗轻中度COVID-19的三期临床达到主要研究终点，2022年5月25日，君实生物在“君实医学”公众号上公布VV116治疗轻中症新冠三期临床的进一步数据，研究达到了主要终点和次要有效性终点，相比Paxlovid，患者接受VV116治疗的中位至持续临床恢复时间更短，达到统计学优效。NCT05341609 研究是一项多中心、单盲、随机、对照 III 期临床研究，旨在评价 VV116 对比奈玛特韦片/利托那韦片（即 PAXLOVID）用于轻中度 COVID19 患者早期治疗的有效性和安全性。该项研究由上海交通大学医学院附属瑞金医院宁光院士担任主要研究者，实际入组 822 例患者，主要研究终点为“至持续临床恢复的时间”，次要研究终点包括“截至第 28 天发生 COVID-19 进展（定义为进展为重度/危重 COVID-19 或全因死亡）的受试者百分比”等。在5月23日公告发布次日，君实生物股价暴跌，在科创板和港股价格跌幅一度分别超过15%和10%，25日君实生物的股价有一定程度的反弹。
临床前药物：
近日，Science子刊Science Translational Medicine上发表了题目为“The adenosine analogue prodrug ATV006 is orally bioavailable and has preclinical efficacy against parental SARS-CoV-2 and variants”的研究论文。研究团队筛选出瑞德西韦代谢产物的衍生物ATV006,具有良好的抗新冠活性、以及口服药代性质，与瑞德西韦相比，体外抗病毒效果大幅提升、而且合成工艺简单，易于大规模生产，成本大幅降低。研究团队在前期研究中发现瑞德西韦代谢产物GS-441524具有很强的抗新冠病毒活性，但其口服生物利用度差，必须经注射途径给药不利于药物的普及前期治疗干预。通过新冠病毒安全型复制子和活病毒培养系统测试，发现候选化合物ATV006等化合物在细胞内对新冠病毒展示出良好的抗病毒效果，其对Delta和Omicron株的EC50分别达到了0.349 µM 和 0.106 µM，明显优于已经临床使用的瑞德西韦。ATV006具有良好的口服药代性质，在大鼠中口服25 mg/kg半衰期为1.2小时，最高血药浓度8.2 µM，生物利用度为81.5%。在食蟹猴中口服10 mg/kg半衰期为4.08小时，最高血药浓度为3.71 µM，生物利用度为30%，具有良好的口服成药性。小鼠和大鼠药物组织分布分析发现，包括GS-441524，单磷酸和三磷酸形式的药物活性成分均在肺部有较高浓度的分布，提示了ATV006对主要靶向呼吸系统的新冠病毒感染的有效性。研究团队在三种新冠病毒小鼠感染模型，包括Ad5-hACE2，KI-hACE2 和K18-hACE2中评估了ATV006的预防和治疗的效果，结果显示ATV006可以在小鼠模型中有效抑制肺部病毒复制以及缓解肺部病理损伤，并且预防用药能够阻止小鼠死亡。ATV006合成工艺简单，在GS-441524的基础上通过3步简单转化得到，对比瑞德西韦中复杂的手性磷酰胺结构，分子复杂度和合成成本降低。该分子具有良好的水溶性和理化性质，其结构简单易于大规模生产，降低了制备的成本。目前团队针对这一系列的化合物还在进一步的研发中。该课题为中山大学等多个广东省研究团队联合完成。（https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abm7621）
市场及产业情况
5 月 19 日，海正药业和君实生物子公司上海旺实生物医药科技有限公司（以下简称“旺实生物”）签订了《战略合作协议》及《委托生产框架协议》，就小分子创新药 VV116 的产品加工、生产、国际注册、市场开发等领域建立战略合作关系，以实现优势互补、互惠共赢、共同发展的战略目标。
5月25日，辉瑞计划在多达45个低收入国家以成本价出售其所有药物组合。该计划将首先在五个非洲国家启动，提供23种治疗癌症、罕见疾病、炎症和传染病的药物，最终将包括辉瑞的所有疗法或疫苗。
流行病学
近日，以色列Rambam医学中心在JAMA上发表了名为：Severity and Incidence of Multisystem Inflammatory Syndrome in Children During 3 SARS-CoV-2 Pandemic Waves in Israel的研究。该项研究表明，在Omicron流行期间儿童MIS-C（多系统器官炎症综合征）没有Alpha 和Delta毒株流行期间严重，Alpha毒株流行期间18岁以下人群中每10万人的MIS-C发病率为54.5%，Delta毒株流行期间为49.2%，Omicron毒株流行期间为3.8%。解释该现象的原因可能是Omicron本身的变异、先前感染、SARS-CoV-2疫苗接种、临床治疗改善。（https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2792718）
疾病研究
数以百万计的COVID-19 患者感染后，全身炎症和心律失常出人意料的高发，已引发人们对该领域的广泛关注。过去十年中，已公认全身性炎症可促进广泛的心律失常，特别是心房颤动、长 QT 综合征、尖端扭转型室性心动过速和房室传导阻滞。此外，炎性细胞因子似乎也与致心律失常性心肌病和其他致心律失常综合征有关。尽管如此，在心律失常的治疗中，仍然在很大程度上忽视炎症，抗心律失常药物的标准治疗方法并不包含针对免疫炎症的药物。越来越多的证据表明抗炎药物在临床上可能有效；然而，尚未进行大型随机安慰剂对照试验。（https://www.nature.com/articles/s41577-022-00714-3）
长期COVID通常是指在急性感染期后仍持续12周以上的症状。有200多种症状都与长期COVID相关，从轻症到使人衰弱的重症。科学家正在研究新冠长期后遗症与最初感染康复几个月后还在体内驻留的病毒碎片是否相关，新的结果和之前的研究共同支持了一个假说，即难以清除的病毒碎片可能导致了“长期COVID”（long COVID）的症状，患者在初始感染康复后，新冠病毒碎片还会在肠道等其他组织内驻留数月，记忆B细胞仍在对新冠病毒产生的分子做出应答，在一开始的轻度和中度感染结束的7个月后，有些患者仍会在粪便中排出病毒RNA——此时距离他们呼吸道症状消失已经过去了很久。（原文以Coronavirus ‘ghosts’ found lingering in the gut为标题发表在2022年5月11日《自然》的新闻版块上）
根据香港卫生署公共防护中心发布的最新数据，截止2022年5月19日，香港第5波新冠疫情一共造成超过9000例死亡，其中72%以上未接种疫苗。通过对年龄组分段，数据发现每个年龄组，未接种与接种的病死率Odds Ratio都大于1（意味着只要接种疫苗，即使是1针，也能起到一定保护作用），但保护力在不同年龄组差异较大。对于80岁以上年龄组，保护力仅有3.3倍，而对于50~59岁组，保护力有16.5倍；对于40~49岁组，保护力有15.5倍；而对于60~69岁组，保护力也有12.2倍。按照接种针数的更加细化的病死率数据，对于高龄（80岁以上）老年人，接种三针的保护力与未接种相比是13.5倍；对于40~49年龄组，三针保护力为21倍；对于60~69岁组、70~79岁组，保护力达到了34.8~52.5倍；而对于50~59岁年龄组，三针保护力为惊人的88倍。从病死率Odds Ratio的角度而言，接种新冠疫苗获益最多的是中老年人群（40-69岁），而非高龄老年人（80岁以上），接种的针数越多，保护力越高。
2022年5月23日，Nature Med发表了来自英国Glasgow大学CISCO-19研究的论文，报道了一项COVID-19后遗症的队列研究（NCT04403607）。研究入组了2021年3月以前，即原始型和Alpha突变株感染且没有接种过疫苗的159名COVID-19住院患者，在其出院后28-60天进行随访，随访超过出院后450天。结果显示，截止出院后450天，七分之一的新冠患者死亡或再次住院，三分之二的患者有额外的门诊就诊，均远高于对照组。有必要对 COVID-19 后遗症进行预防性治疗和对预后进行长期研究。（https://www.nature.com/articles/s41591-022-01837-9）
2022年5月19日，J Med Virol（2021年的即时影响因子为19.418）发表一篇名为 “Disease of influenza virus and SARS-CoV-2 coinfection: Flurona or Flucovid?”的短评，通过对多个研究进行系统分析，发现儿童合并感染流感病毒和新冠病毒的比例（3.2%）明显高于成人患者（0.3%），表明儿童更容易合并感染。新冠肺炎危重患者中合并感染流感病毒的比例（2.2%）高于总体患者（0.6%），这表明合并感染流感病毒可能会加重新冠肺炎的严重程度。动物研究表明，与单独感染流感病毒或新冠病毒相比，甲型流感病毒和新冠病毒合并感染导致更严重的体重减轻和肺部炎症损伤，以及组织细胞因子/趋化因子表达水平增加。这些结果表明流感病毒和新冠病毒的合并感染也可能导致病人产生更严重的疾病。建议同时接种流感疫苗和新冠肺炎疫苗，并尽快地开发流感-新冠肺炎通用疫苗。
2022年5月19日发表在Science Immunology的名为ZBP1-dependent inflammatory cell death, PANoptosis, and cytokinestorm disrupt IFN therapeutic efficacy during coronavirus infection的研究发现，冠状病毒感染期间，ZBP1 依赖性的炎症细胞死亡、程序性细胞死亡和细胞因子风暴可以破坏 IFN （干扰素）治疗效果，ZBP1 介导的 RIPK3 依赖性程序性细胞死亡的激活是 β-冠状病毒感染期间 IFN-β 治疗诱导的细胞死亡的原因。鉴于干扰素已经在数个国家治疗新冠病毒介导的细胞因子风暴，该研究对于提高 IFN 治疗 COVID-19 的疗效有指导意义（https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.abo6294）
2022年5月17日发表在JAMA Network一个列队研究发现，患有先天或后天心脏疾病的儿童患者新冠感染严重程度升高。在这项队列研究对171416名年龄在2个月到17岁之间的美国儿童进行了研究，他们患有心脏骤停、心源性休克、心脏手术、肺心病、心力衰竭、低血压、非创伤性脑内出血、心包炎和双心室缺损，这些以前患有的心血管疾病在不同程度上与患者后期感染冠状病毒疾病严重程度增加有关。（https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2792374）
深度观察
方泰达生物医药是一家致力于以国际医药研发品质为中国企业提供专业技术服务的CRO公司。公司总部UnitedResearch Laboratories, LLC.(URL)位于美国费城，源于有35年美国制药行业经验的CDMO组织，拥有130多个成熟的制剂处方工艺、2,000多个化合物合成工艺和40多个原料药生产工艺。方泰达生物医药在郑州经开区综合保税区建有3800平米的药学研究实验室，研发质量体系符合中美双报标准，现提供以核苷类/杂环类/PROTAC等化合物定制合成、医药中间体和原料药的工艺开发和优化、口服缓控释制剂/注射制剂/外用制剂产品处方工艺开发和优化、分析方法开发和验证/杂质研究/稳定性研究/分析检测等质量研究服务。
公司网址：http://www.urlaboratories.com.cn
业务联系人：董峥（Helen ） 手机号：16601301772 , 微信号：helen443304